- 治疗帕金森药物
盐酸普拉克索是一种治疗帕金森综合征药物，属选择性非麦角类多巴胺受体激动剂，由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研发成功，是目前全球处方用量最大的多巴胺受体激动剂，1997年5月首次获得美国FDA批准用于特发性帕金森病的治疗，能减轻患者的症状和体征，可以单独或与左旋多巴联合应用，在美国上市销售的商品名Mirapex，是FDA在过去6年中首次批准用于帕金森的药物。2007年在中国上市，商品名森福罗，用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。
盐酸普拉克索治疗帕金森病的两大疗效特点：
1，缓解帕金森病运动症状：帕金森病是由于脑内黑质多巴胺能神经元丢失引起多巴胺缺乏，导致患者出现震颤、肌强直和运动迟缓等一系列症状。盐酸普拉克索可高度选择性地作用于多巴胺能D2和D3受体，激动脑内多巴胺的释放，改善运动症状。Shannon等的研究显示，早期帕金森病患者接受普拉克索单药治疗后，可有效控制运动症状，帮助早期患者维持日常生活能力。普拉克索联合左旋多巴还能有效改善晚期帕金森病患者的ADL评分和运动症状评分，使晚期帕金森病患者生命更具活力。
2，显著改善帕金森病患者伴发的抑郁症状：盐酸普拉克索是多巴胺D2、D3受体激动剂，而多巴胺D3受体系统可能与患者的情绪和行为相关，普拉克索可以选择性地刺激D3受体，且其对D3受体的激动作用更高于D2受体，可明显缓解抑郁症状。在意大利Barone等的研究中，伴发抑郁的帕金森病患者分别接受普拉克索或舍曲林治疗后，普拉克索组抑郁症状缓解患者的比例明显高于舍曲林组。研究者认为，多巴胺受体激动剂（普拉克索）可替代抗抑郁药来治疗帕金森病患者的抑郁。
普拉克索对受损的神经元有保护效果，抖动症状控制得也很好，副作用在帕金森领域内最少，并且后期调药空间较大，利于后续治疗，可避免因长期使用左旋多巴造成的神经损害，延缓需要左旋多巴治疗的时间，减少左旋多巴的剂量。
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- 毒理研究
遗传毒性：普拉克索Ames实验、HGRRT V79基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：生育力实验中，大鼠给予普拉克索2.5mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量（1.5mg,tid）的5.4倍），可见动情周期延长，着床率降低，这可能与普拉克索导致的血清催乳素水平降低有关（在大鼠早期妊娠中，胚胎的着床和维持需要催乳素，而家兔和人则不需要）。妊娠大鼠于致畸敏感期给予普拉克索1.5mg/kg天（按血浆AUC推算，相当于人最大推荐剂量时AUC的4.3倍），可总吸收胎发生率增加，这可能与普拉克索导致的血清催乳素水平降低有关。妊娠家兔于致畸敏感期给予普拉克索10mg/kg/天（血浆AUC为人给予最大推荐剂量时AUC的71倍），未见异常。妊娠大鼠围产期给予普拉克索0.5mg/kg/天（按mg/m2推算相当于人的最高临床推荐剂量）或更高剂量，子代大鼠出生后生长未受不良影响。
致癌性：小鼠与大鼠掺食法分别给予普拉克索0.3、2、10mg/kg/天（按mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量的0.3、2.2和11倍）或0.3、2、8mg/kg/天（按血浆AUC推算，分别相当于人最大推荐剂时AUC的0.3、2.5和12.5倍），未见肿瘤发生率增加。
- 治疗早期帕金森病临床评价
4项安慰剂对照临床试验证实了普拉克索治疗PD运动症状的有效性。德国的前瞻性临床观察研究证实普拉克索对PD的运动不能、僵直以及震颤等症状的疗效。最为严谨、观察时间最长的研究当属美国和加拿大帕金森病研究小组(PSG)进行的为期4年的多中心、双盲、平行、随机对照研究，该研究比较了普拉克索和左旋多巴作为单药治疗早期PD长期疗效；主要结局变量为：首次出现多巴胺能并发症(疗效减退、运动障碍和“开关”运动波动)的时间，统一帕金森病评估量表(UPDRS)和生活质量量表的变化。治疗2年后分析研究结果发现；普拉克索组多巴胺能并发症的发生率(28%)明显低于左旋多巴组(51%)(OR值0.45，P<0.001)；与基线期相比，普拉克索组2年后UPDRS总分提高了4.5分，明显低于左旋多巴组(9.2分)(P<0.001)。治疗4年后分析发现：普拉克索组运动障碍的发生率(24.5%)明显低于左旋多巴组(54%)(OR值0.37，P<0.001)，普拉克索组疗效减退的发生率(47%)明显低于左旋多巴组(62.7%) (OR值0.68，P=0.02)。但普拉克索组运动时发僵的发生率(37.1%)大于左旋多巴组(25.3%)(P=0.01)；与基线期相比，普拉克索组4年后UPDRS总分改善[(-3.2±17.3)分]要低于左旋多巴组(2.0±15.4)分。另外，2组之间生活质量的改善无统计学差异。
研究提示，虽然普拉克索在缓解PD症状方面略逊于左旋多巴，但普拉克索可以明显降低多巴胺能运动并发症的发生。由于年轻PD患者出现多巴胺能运动并发症的可能性高于老年患者，因此，年轻PD患者应早期使用普拉克索单药治疗。
- 晚期帕金森病(PD)
1995年就有报道称，普拉克索治疗晚期PD有效。1997年美国Lieberman等发表了一项双盲、安慰剂对照多中心研究的结果，该研究旨在评价普拉克索对正在接受左旋多巴治疗并且已经出现症状波动的晚期PD患者的疗效和安全性。研究共纳入了360例患者，结果显示，普拉克索能改善患者“开”和“关”期间的运动症状，减少“关”的时间以及减轻“关”期间症状的严重程度，减少左旋多巴的用量。国内的一项为期12周的普拉克索治疗帕金森病的多中心、随机、双盲、溴隐亭对照临床研究网发现，在UPDRS II～Ⅳ总评分变化≥30%的受试者比例、研究者整体临床评价和药物的起效时间等方面，普拉克索均优于溴隐亭(P<0.05)。
欧洲进行了一项旨在评价普拉克索对于晚期PD患者长期疗效的多中心、双盲、安慰剂对照研究，该研究共纳入了354例正在接受左旋多巴治疗并且有症状波动的晚期PD患者，其中174例患者接受普拉克索和左旋多巴治疗，180例患者接受安慰剂和左旋多巴治疗，观察时间最长达57个月。研究结果显示：普拉克索可使UPDRS II和Ⅲ部分的总分提高30%，每天可减少2.5 h症状波动中“关”的时间；普拉克索还可明显缓解静止性震颤。不仅如此，普拉克索组中39.1%的患者减少了左旋多巴的用量，而安慰剂组则只有12.8%。以上研究表明，普拉克索作为左旋多巴的附加治疗对于晚期PD有效。
该药不仅能有效改善早期及晚期帕金森病的运动症状，延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度，还能缓解帕金森病伴发的抑郁症状。该药具有疗效快，作用持久，用药较为安全，毒副作用小的特点，并且在改善晚期PD的功能障碍上优于溴隐亭，在临床上受到医生及PD患者的认可和接受。
- 帕金森综合征
- 医药原料药
医药
106006-84-2
104632-25-9
合成方法3具体包括以下步骤：（1）在氮气保护下，将74.8 g无水氯化锂溶解于800 mL无水四氢呋喃中，随后加入53.94 g硼氢化钾和50 g三乙胺。（2）将反应混合物于室温下搅拌2小时。然后，加入112.5 g中间体(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，升温至回流状态。回流反应5小时后，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程。（3）反应完成后，将体系冷却至-5°C，缓慢加入125 g浓盐酸。（4）在室温下搅拌1小时后，再次升温至回流，维持回流4小时。冷却至室温后，用30%碳酸钾水溶液调节pH至9-10，继续搅拌1小时。水相用200 mL四氢呋喃再萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到灰白色固体。该固体经1 L乙酸乙酯重结晶，得到82.3 g白色固体，收率为78.2%。
参考文献：
[2] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 36, p. 4908 - 4913
[3] Patent: WO2011/21214, 2011, A2
