240401-27-8 2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯

危险性质：非危险化学品

作为医药中间体，用于相关药物分子的合成。

医药中间体

合成路线 1（1. 合成：240401-27-8）

产率：66% 合成条件：Stage #1: With n-butyllithium In tetrahydrofuran at 0℃; for 0.50 h; Stage #2: With p-toluenesulfonyl chloride In tetrahydrofuran at 0℃; for 1.50 h; Stage #3: With n-butyllithium In tetrahydrofuran at 0 - 60℃; for 1.50 h; 实验步骤：在0℃下，向化合物12（60.0g，244.58mmol）的无水THF（1.2L）溶液中加入nBuLi（97.8mL，0.245mol，2.5M），并将混合物在0℃下搅拌0.5小时。逐滴加入TsCl（46.6g，0.245mmol）的无水THF（600mL）溶液，并在TLC显示化合物12完全消耗时在0℃搅拌1.5小时。在0℃下向反应混合物中加入n-BuLi（97.8mL，0.245mmol，2.5M）并在0℃下搅拌0.5小时。然后将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在0℃下，通过饱和NH 4 Cl（400mL）淬灭反应。分离后，水层用EtOAc（300mL×3）萃取。将合并的有机相用盐水（800mL×2）洗涤，用Na 2 SO 4干燥并浓缩，得到粗产物（65g）。通过快速色谱法（PE：EtOAc = 30：1-10：1）纯化残余物，得到化合物14（37.0g，66％收率），为白色固体.1 H NMR（CDCl 3）：δ1.47（s，9H）， 1.83（t，4H，J = 5.6Hz），3.35（t，4H，J = 5.6Hz），4.46（s，4H）.MS：127.9 [M-Boc + H] +。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 26, p. 3266 - 3270 [2] Patent: CN104557871, 2017, B

合成路线 2（2. 合成：240401-27-8）

产率：71% 合成条件：With sodium hydride In tetrahydrofuran at 20℃; for 72 h; 实验步骤：将4-羟甲基-4-甲磺酰氧基甲基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯（描述68,3g，9.3mmol）的四氢呋喃（200mL）溶液滴加到搅拌的氢化钠悬浮液中（60％分散于矿物中） 油状物，2.2g，55.8mmol）的四氢呋喃（50mL）溶液，将混合物在室温下搅拌72小时。 加入水（5mL）并将混合物用乙酸乙酯（3.x.400mL）萃取。 将合并的有机部分干燥（MgSO 4）并减压蒸发溶剂。 通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用异己烷/ EtOAc（80:20增加至50:50）洗脱，得到标题化合物（1.5g，71％）。 m / z（ES +）228（M + 1）。 参考文献：

• [1] Patent: US2003/236250, 2003, A1. Location in patent: Page 28

合成路线 3（3. 合成：240401-27-8）

产率：14% 合成条件：With n-butyllithium In tetrahydrofuran at -10 - 60℃; for 4.50 h; 实验步骤：将4,4-二羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯（7.6g，31mmol）溶于THF（50mL）中。更换氮气后，将温度降至-10℃，向其中加入正丁基锂（14.9mL）搅拌1小时后，将TsCl（5.91g，31mmol）的THF（15mL）溶液缓慢加入到反应溶液中。搅拌30分钟后，将混合物逐渐升至室温并在室温下搅拌半小时。 LC-MS测试显示反应完全。再次冷却至-10℃后，向其中加入正丁基锂（18.6mL，46.5mmOl），搅拌30分钟后将混合物逐渐升温至60℃并搅拌在室温下，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯，合并萃取液，用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到的粗产物用柱色谱纯化。 2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯（1.0g，收率14％）。 参考文献：

• [1] Patent: CN104557871, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0202; 0203; 0208