化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：192436-83-2）
产率：92%
合成条件：With 1-hydroxy-7-aza-benzotriazole; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 18 h;
实验步骤：向5g（586-76-5,24.87minol）的N，N-二甲基甲酰胺（30mL）中的4-溴苯甲酸溶液中加入三乙胺，13.9mL（99.49minol），N，O-二甲基羟胺盐酸盐，3.64。 g（37.31minol），1-羟基-7-氮杂苯并三唑，5.08g（37.31minol）和1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，9.54g（49.75minol）。 将反应在室温下搅拌18小时。 将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，经固体硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体84,5.6g（92％），为无色固体.1 H NMR（400MHz，CDCl 3） ：6 [ppm] = 3.34（s，3H），3.52（s，3H），7.50-7.65（m，4H）.U PLC-MS（方法3）：R = 0.71min。，93％。 MS（ESIpos）：mz = [M÷H] 244,246。
参考文献：
- [1] Patent: WO2018/86703, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 252 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 4, p. 686 - 692 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 21, p. 8564 - 8572 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 14, p. 4279 - 4289 [5] MedChemComm, 2013, vol. 4, # 2, p. 443 - 449 [6] Patent: US2013/158031, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0303; 0304 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 4, p. 1098 - 1103 [8] Patent: WO2016/22448, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 90 [9] Patent: US2018/305346, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0099; 0100; 0101
合成路线 2（2. 合成：192436-83-2）
产率：79%
合成条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In ethyl acetate at 45℃; for 1 h;
实验步骤：将4-溴苯甲酰氯（4.67g，21.3mmol），二异丙基乙胺（3.78mL，46.8mmol）和N，O-二甲基羟胺（2.18g，22.3mmol）的乙酸乙酯（100mL）溶液加热至45℃。 1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯（100mL）稀释。 依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所得溶液。 将收集的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 通过快速柱色谱法纯化（己烷→乙酸乙酯的己烷溶液），得到棕褐色固体（4.12g，79％）。 LCMS（ESI）m / z：244。
参考文献：
- [1] Patent: WO2009/155565, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 98-99 [2] Tetrahedron Letters, 1998, vol. 39, # 12, p. 1509 - 1512 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 18, p. 5548 - 5551 [4] Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 1, p. 235 - 239 [5] Angew. Chem., 2013, vol. 126, # 1, p. 239 - 243,5 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 16, p. 3909 - 3914
合成路线 3（3. 合成：192436-83-2）
产率：84%
合成条件：With triethylamine In dichloromethane at -78 - 20℃; for 1.50 h;
实验步骤：实施例8 5- {4- [羟基（噻吩-2-基）甲基]苯基} -1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈向搅拌的4-溴苯甲酰氯（20.0g，91.1mmol）的二氯甲烷溶液中 在-78℃（300mL）中加入三乙胺（28.0mL，200.0mmol）和O，N-二甲基羟胺盐酸盐（9.33g，95.6mmol）。 将所得溶液温热至室温，搅拌1.5小时，然后浓缩。 将残余物在丙酮中研磨，将得到的固体溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。 将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（18.6g，84％）。
参考文献：
- [1] Angewandte Chemie - International Edition, 2010, vol. 49, # 17, p. 3073 - 3076 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 17, p. 3694 - 3698 [3] European Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 2017, # 46, p. 6840 - 6850 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 4, p. 1415 - 1419 [5] Patent: US2007/66628, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 15 [6] Patent: US2007/66675, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 16 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 9, p. 4189 - 4204 [8] Chemical Communications, 2012, vol. 48, # 71, p. 8976 - 8978 [9] Patent: WO2016/22448, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 104 [10] Journal of Organic Chemistry, 2017, vol. 82, # 2, p. 1114 - 1126
