134523-03-8 阿托伐他汀钙
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安全说明
危险性质:非危险化学品
用途与制备
生命科学;医药,降血脂药,能抑制HMG-CoA还原酶的活性,从而使胆固醇合成减少。
医药
Paal-Knorr合成法 Paal-Knorr合成法的核心是重要中间体M-4[4-氟-α-(2-甲基-1-氧代丙基)-γ-氧代-N, β-二苯基苯丁酰胺]和阿托伐他汀中间体ATS(atorvastatinintermediates) 的合成, 在本文中ATS以ATS-9[(4R-cis)-6-氨乙基-2, 2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯]为例。ATS-9 与M-4 经Paal-Knorr反应得到阿托伐他汀内酯,再经水解得到阿托伐他汀钙。 中间体M-4的合成 以异丁酰乙酰苯胺2 为原料,通过缩合得到α,β-不饱和酮3,后者发生Stetter 反应得到中间体M-4。由于该法反应条件相对温和,原料简单,产率较高,因此成为合成中间体M-4 的重要方法。反应式如下: 侧链ATS-9 的合成 以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯5 为原料,通过LDA(二异丙基氨基锂)脱质子缩合,再经NaBH4选择性还原生成顺式二醇化合物6,6 经双羟基保护后,再以雷尼镍(Raney-Ni)还原氰基得到ATS-9。反应式如下: M-4 与ATS-9 以正庚烷-甲苯-四氢呋喃(4∶1∶1.1)为混合溶剂,在90 ℃条件下反应20 h,制备重要关环产物8,后者经羟基脱保护、酯水解得到目标产物1。反应式如下: