702699-84-1 (S)-N1,N1-二甲基-2-苯基乙烷-1,2-二胺
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安全说明
危险性质：非危险化学品
用途与制备
化学合成。
化学合成
产率：59% 合成条件：Stage #1: With lithium aluminium tetrahydride In tetrahydrofuran at 0℃; for 6 h; Heating / reflux Stage #2: With water; sodium sulfate In tetrahydrofuran at 10℃; 实验步骤：实施例54：W - [（1S）-2-（二甲基氨基）-1-苯基乙基] -3 - [（6-乙基嘧啶-4-基）氨基] -6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3， 4-c]吡唑-5（1H） - 甲酰胺。 EPO制备I（H）：2-乙基3-氨基-6,6-二甲基吡咯-5-叔丁基[3,4-c]吡唑-2,5（4H，6H） - 二羧酸酯。化合物的合成路线I（H）可以在本申请的“详细描述”下的方案1中找到。用于制备I（H）的详细合成条件可以在美国专利申请公开号2003/0171357和PCT公开WO 02/12242中找到，其公开内容通过引用并入本文。化合物54a的制备：乙基3-氨基-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2（4H） - 羧酸二盐酸盐。 EPO向搅拌的5-乙基-3-氨基-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-1,5-二羧酸叔丁酯（1（H），〜滴加30.0g，92.5mmol）的乙醇（200mL）溶液，逐滴加入HCl的4M己烷溶液（116mL）。将得到的澄清溶液在室温下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩至残余物，并与己烷（250mL）一起搅拌10分钟。过滤收集固体产物，用己烷（100mL）洗涤，在40℃下真空干燥15小时，得到3-氨基-6,6-二甲基-5,6-二氢吡咯乙基[3,4-c]。吡唑-1（4H） - 羧酸盐二盐酸盐（54a，27.0g，98.5％），为白色固体。 1H NMR（300MHz，dmso-d6）：δ1.31（td，J = 7,1.3Hz，3H），1.59（s，6H），4.09（t，J = 3.7Hz，2H），4.36（qd，J = 7.2,1.2Hz，2H），10.12（br s，2H）。化合物54c的制备：[（1S）-2-（二甲基氨基）-2-氧代-1-苯基乙基] - 氨基甲酸苄基酯。依次加入（2S） - {[（苄氧基）羰基氨基}（苯基）乙酸（54b，196g，688mmol），HBTU（261g，688mmol）和二氯甲烷（2.8L）的混合物。碳酸钾（285g，2.06mol）和二甲胺盐酸盐（84.1g，1031mmol）。将反应混合物在40℃加热过夜。冷却至室温后，过滤固体，用乙酸乙酯（2×500mL）洗涤，将滤液浓缩成残余物。将水（1L）加入到残余物中，并将溶液保持在超声波清洁器中2小时。收集沉淀的固体并用水（4×300mL），己烷（2×500mL）洗涤，并在真空下干燥24小时。将固体粗产物溶解在氯仿（300mL）中，滤出未溶解的固体。将滤液浓缩至干，将残余物溶于己烷/乙酸乙酯（2：1）（250mL）中，并在室温下静置过夜。过滤收集所得晶体，用己烷/乙酸乙酯（3：1）（100mL）洗涤，并在40℃下高真空干燥24小时，得到化合物54c（100.0g，47％），为白色结晶固体。 1H NMR（CDCl3）δ：2.88（s，3H），2.98（s，3H），5.01（d，J = 12.2Hz，1H），5.11（d，J = 12.2Hz，1H），5.58（d， J = 7.5Hz，1H），6.37（d，J = 7.2Hz，1H），7.32（m，10H）。化合物54d的制备：（2S）-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺。向54c（80.0g，256mmol）的乙醇（1.2L）溶液中加入Pd / C（10％，9.0g）的乙酸乙酯（50mL）浆液。将反应混合物在Parr装置中在氢气（40psi）下振荡过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂。将滤垫用乙醇（2×200mL）洗涤，将合并的滤液浓缩，得到54d（40.2g，88％），为白色固体。 1 H NMR（CDCl 3）δ：2.85（s，3H），2.99（s，3H），4.72（s，1H），7.33（m，5H）。化合物54e的制备：N - [（2S）-2-氨基-2-苯基乙基] -N，N-二甲基胺。在氮气氛下，将含有干燥THF（2300mL）的烧瓶用冰水浴冷却。加入氢化铝锂颗粒（59.0g，1555mmol）。在约1小时内向该LAH悬浮液中缓慢加入酰胺54d（123.0g，691mmol）的无水THF（800mL）溶液。将得到的反应混合物加热回流5小时，然后冷却至10℃。将冷却的反应混合物用饱和硫酸钠溶液（380mL）缓慢淬灭并搅拌过夜。滤出沉淀的固体并用乙酸乙酯（4×500mL）洗涤。将滤液浓缩成残余物，将其在硅胶柱上纯化（10％甲醇，5％三乙胺的氯仿溶液），得到54e（66.7g，59％），为浅黄色液体。 1H NMR（CDCl3）δ：2.24（dd，J = 3.6,12.1Hz，1H），2.29（s，6H），2.47（dd，J = 10.6,12.1Hz，1H），4.07（dd，J = 3.6） ，10.4Hz，1H），7.24（m，1H），7.37（m，4H）。化合物54f的制备：N - [（2S）-2-异氰酸基-2-苯基乙基] -N，N-二甲基胺盐酸盐。 EPO向冷却的（0℃）搅拌的三光气（27.1g，91.32mmol）的DCM（250mL）溶液中滴加二异丙基乙胺（23.6g，182.26mmol）的DCM（50mL）溶液。超过20分钟。得到N - [（2S）-2-氨基-2-苯基乙基] -N，N-二甲基胺（54e，15.0g，91.32mmol）在DCM（100mL）中的溶液。 参考文献：