- 2-甲基-[1,8]-萘啶又叫2-甲基-1，8-萘啶，是一种医药中间体。
- 制备
2-甲基-[1,8]-萘啶有多篇文献报道其可由2-氨基吡啶-3-甲醛和丙酮作为原料反应得到。
将2-氨基吡啶-3-甲醛(5.125g，42.0mmol)/丙酮(9.5mL，126.0mmol)和L-脯氨酸(5.31g，46.2mmol)在无水乙醇(70mL)中的混合物在氮气氛下加热回流过夜(15h)。将溶剂真空蒸发，得到淡黄色固体。将固体溶于二氯甲烷(50mL)中，得到白色沉淀，过滤，用二氯甲烷洗涤，合并的滤液真空蒸发，得到黄橙色残余物。将固体再溶于二氯甲烷(50mL)中，用水(1×50mL)洗涤，分离有机层，水层用二氯甲烷(1×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到脏黄色固体(6.04g，产率99％)。固体的GC-MS分析显示所需产物的质量：m/z 144(M+)；计算的C9H8N2：144.17。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.83(s，3H)，7.38(d，J＝8.00Hz，1H)，7.45(dd，1H)，8.09(d，J＝8.00Hz，1H)，8.16(d，J＝8.00Hz，1H)，9.08(s，1H)。样品的1H NMR光谱与产物的建议结构一致。
医药中间体
合成路线 1（1. 合成：1569-16-0）
产率：99%
合成条件：With L -proline In ethanol for 16 h; Reflux
实验步骤：将2-氨基烟醛（11.10g，91mmol），丙酮（15.83g，272.9mmol）和L-脯氨酸（11.40g，100.1mmol）在乙醇（120mL）中的溶液在回流下搅拌 16小时 然后将反应溶液冷却至室温，浓缩，将残余物溶于二氯甲烷（100mL）中并过滤。 滤液用水（3×100mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经快速色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚（1:10）洗脱。 得到标题化合物，为白色固体（13.0g，99％）。 MS（ESI）：m / z 145 [M + H] +。
参考文献：
- [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, # 10, p. 2679 - 2684 [2] Patent: WO2014/85284, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00227 [3] Organic and Biomolecular Chemistry, 2016, vol. 14, # 28, p. 6683 - 6686 [4] Patent: WO2018/132268, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 57 [5] Patent: WO2004/58761, 2004, A1. Location in patent: Page 32 [6] Organic Letters, 2016, vol. 18, # 11, p. 2730 - 2733 [7] Patent: CN105111208, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0206; 0208 [8] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 19, p. 6168 - 6171 [9] Tetrahedron Letters, 2017, vol. 58, # 8, p. 726 - 731 [10] Patent: WO2017/144633, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 118; 119 [11] Patent: WO2017/144639, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 102-103 [12] Patent: US2004/92538, 2004, A1. Location in patent: Page 33 [13] Patent: WO2005/51904, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 29 [14] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 12, p. 3156 - 3161 [15] Organic Letters, 2010, vol. 12, # 23, p. 5359 - 5361 [16] Patent: WO2011/150156, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 127 [17] Patent: US2014/221410, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0360 [18] Organic and Biomolecular Chemistry, 2017, vol. 15, # 29, p. 6093 - 6097 [19] Chemistry Letters, 2018, vol. 47, # 4, p. 400 - 403 [20] Patent: WO2018/89360, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 67 [21] Journal of the American Chemical Society, 2018, vol. 140, # 28, p. 8662 - 8666
合成路线 2（2. 合成：1569-16-0）
产率：25.9%
合成条件：With ferrous(II) sulfate heptahydrate; sulfuric acid; boric acid In water; glycerol at 0 - 135℃; for 4 h;
实验步骤：将3-硝基苯磺酸钠（17.5g，77.7mmol），硼酸（2.4g，38.8mmol）和七水合硫酸亚铁（1.4g，0.5mmol）加入到23.1mL的98％硫酸中。冷却至0℃后，将甘油（12.5mL），2-氨基-6-甲基吡啶（4.3g，40.0mmol）和热水（50℃，22.5mL）缓慢加入上述混合物中。将反应溶液在135℃下回流4小时并冷却至室温。使用40％的NaOH水溶液将pH调节至7，并使用氯仿提取产物。将有机相真空浓缩，得到粗产物，通过柱色谱（200-300目，3/1乙酸乙酯/石油醚）（3.0g，25.9％收率）获得最终产物。 2-甲基-1,8-二氮杂萘的表征：HRMS（EI）m / z：C 9 H 9 N 2 [M + H] +计算值，145.0766;实测值：145.0766。发现，145.0768。 1H NMR（400MHz; CDCl3; TMS）9.08（d，1H），8.13-8.16（m，1H），8.08（d，1H），7.43-7.45（m，1H），7.28（d，H），2.82 （s，3H）。 13 C NMR：δC（100MHz，CDCl 3）：163.1,160.0,153.3,136.9,136.7,123.0,121.4,120.8,25.7。
参考文献：
- [1] Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 3, p. 658 - 663
