1201902-80-8 4-羧基-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（3. 合成：1201902-80-8）

产率：98% 合成条件：at 25 - 74℃; 实验步骤：步骤4：4 - （/？S） - （羧甲基）-2 - （（R）-1-（2-（2,5-二氯苯甲酰氨基）乙酰氨基）-3-甲基丁基）-6-氧代-1， 3,2-二氧杂硼杂环戊烷-4-羧酸（1-1）形式1：向内部温度为约74℃的柠檬酸（2.75g，14.3mmol）的EtOAc（85mL）溶液中加入N，N'，N“ - {boroxin-2,4,6-triyltris [[（1R）-3-甲基丁烷-1,1-二基]亚氨基（2-氧代乙烷-2,1-二基）]}三（ 2,5-二氯苯甲酰胺（5.00g，4.87mmol），为固体。将溶液不受控制地冷却直至内部温度为约25℃并将混合物搅拌过夜。过滤收集所得沉淀物，得到2,2' - {2 - [（1R）-1 - （{[（2,5-二氯苯甲酰基）氨基]乙酰基}氨基）-3-甲基丁基] -5-氧代-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-4,4-二基二乙酸形式1为结晶固体（6.65g，88％）。1H NMR（500MHz，DMSOd6，δ110℃）：10.08（s，1H），8.69（s，1H），7.61（s，1H） ，7.52（d，J = 1.3Hz，2H），4.26（d，J = 5.5Hz，2H），2.70（q，J = 14.5Hz，4H），2.70（bs，1H），1.72（sept，J - 6.5 Hz，IH） ，1.42（ddd，J = 5.2Hz，J = 8.6Hz，J = 13.9Hz，1H），1.28（ddd，J = 5.3，J = 9.4Hz，J = 14.3Hz，1H），0.91（dd，J = 3.3 Hz，J = 6.6 Hz，6H）。 CH 3 CN中的MS（m / z）：[M + Na] C 20 H 23 BCl 2 N 2 NaO 9的计算值，539.1;实测值：539.1。发现，539.1。[0315] 1-1形式1的XRPD数据显示在图1和表1中。表1：XRPD数据1-1形式1 1-1形式1的差示扫描量热法（DSC）数据显示在图中2.该曲线的特征在于吸热转变，起始温度为191.8℃，熔体为198.8℃。对应于分解的第二吸热转变的起始温度为225℃。这些温度具有+/- 5的误差。 °C。1-1形式1的热重分析（TGA）数据显示在图2中。该曲线描绘了样品的重量损失百分比随温度的变化，温度变化率约为10。当温度从50℃变为200℃时，重量损失表示样品重量的约0.72％的损失。这些温度具有+/- 5℃的误差。[0型]形式2 ：向内部温度为约74℃的柠檬酸（10.1g，52.6mmol）的EtOAc（300mL）溶液中添加N，N'，N“ - {boroxin-2,4,6-triyltris [[（1R）-3-甲基丁烷-1,1-二基]亚氨基（2-氧代乙烷-2,1-二基）的溶液]}三（2,5-二氯苯甲酰胺）（20.Og，19.5mmol）的EtOAc（60mL）溶液。将溶液缓慢冷却（约0.33℃/ min）直至内部温度为约60℃并将混合物搅拌3小时。将所得浆液缓慢冷却（速率约0.12℃/ min），直至内部温度为约25℃并将混合物搅拌过夜。过滤收集得到的沉淀，得到4 - （=α，S） - （羧甲基）-2-（（R）-1 - （2-（2,5-二氯苯甲酰氨基）乙酰氨基）-3-甲基丁基）-6 - 氧代-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-4-羧酸形式2，为结晶固体（26.7g，98％）。 1H NfMR（500MHz，DMSO d6，δ110℃）：10.08（s，1H），8.69（s，1H），7.61（s，1H），7.52（d，J = 1.3Hz，2H），4.26（d ，J = 5.5 Hz，2H），2.70（q，J = 14.5 Hz，4H），2.70（bs，IH），1.72（sept，J - 6.5 Hz，IH），1.42（ddd，J = 5.2 Hz，J = 8.6Hz，J = 13.9Hz，1H），1.28（ddd，J = 5.3，J = 9.4Hz，J = 14.3Hz，1H），0.91（dd，J = 3.3Hz，J = 6.6Hz，6H）。 13 C NMR（100MHz，DMSO-Cl6，δ100℃）：21.65,23.34,25.09,38.39,38.98,42.07,76.25,128.97,129.14,130.94,131.48,131.73,137.05,165.44,170.23,175.74,177.43。 CH 3 CN中的MS（m / z）：[M + Na] C 20 H 23 BCl 2 N 2 NaO 9的计算值，539.1;实测值：539.1。发现，539.1。[0319] 4 - （/？; 5） - （羧甲基）-2 - （（R）-1-（2-（2,5-二氯苯甲酰氨基）乙酰氨基）-3-甲基丁基）-6-氧代-1,3,2通过将柠檬酸（21g，0.11mmol）在THF（80mL）中的溶液加入到N，N'，N“ - {boroxin-2,4的溶液中来制备二氧杂硼烷-4-羧酸形式2。 ，6-三基[[（1R）-3-甲基丁烷-1,1-二基]亚氨基（2-氧代乙烷-2,1-二基）]}三（2,5-二氯苯甲酰胺）（40g，0.11mmol）然后在60℃下加入THF（80mL）。然后在溶液中加入2型晶体（400mg）。在60℃下搅拌30分钟后，在9小时内加入EtOAc（400mL）。在5小时内将温度降至20℃，过滤得到的悬浮液，收集4-（氟，S） - （羧甲基）-2 - （（β） - 1-（2-（2,5） - 二氯苯甲酰氨基）乙酰氨基）-3-甲基丁基）-6-氧代-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-4-羧酸形式2，为结晶固体（40g，70％）。[ - 4]（ - /， 5） - （羧甲基）-2 - （（R）-1-（2-（2,5-二氯苯甲酰氨基）乙酰氨基）-3-甲基丁基）-6-氧代-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-4-羧酸一个还使用表2中所述的条件以相同的一般方式制备形式2.表2：制备1-1形式2的附加条件4-（N，5） - （羧甲基）-2-（ （Λ）-1-（2-（2,5-二氯苯甲酰氨基）乙酰氨基）-3-甲基丁基）-6-氧代-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-4-羧酸形式2也通过溶解在丙酮中制备通过添加EtOAc作为抗溶剂。[0322] 1-1形式2的XRPD数据显示在图3和i中 参考文献：

• [1] Patent: WO2009/154737, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 63