88321-09-9 阿洛司他丁

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药

合成路线 1（1. 合成：88321-09-9）

产率：100% 合成条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In dichloromethane at 0 - 20℃; for 3 h; Inert atmosphere 实验步骤：（2S，3S）-3-（乙氧基羰基）环氧乙烷-2-羧酸（5）（25g，0.16mol）和（S）-1-（异戊基氨基）-2-氨基-4-甲基 - 的溶液在氮气气氛下，在0℃（冰 - 水浴）下，在2-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-1中加入1-氧代戊烷盐酸盐（3c）（38g，0.16mol）的CH 2 Cl 2（750mL）溶液，1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（65g，0.17mol），然后是二异丙基乙胺（DIPEA，N，N-二异丙基乙胺）（56mL，0.31mol）。在0℃下搅拌1小时后，移除冰浴并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用CH 2 Cl 2（750mL）稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液（2x）和饱和氯化钠溶液（1x）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黄色。粘稠的油。将粗产物通过硅胶塞（60mm×300mm D×H）过滤，用10％至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。浓缩的合并的洗脱级分（2.5L）得到E64d（53g，100％），为白色固体。在1％EtOH的MTBE（甲基叔丁基醚）（535mL）中重结晶（36g），得到E64d，为白色短针状物（25g，69％）：mp 123-124℃。 1H NMR（500MHz，CDCl3）δ6.68（d，J = 8.4Hz，1H），6.08（br s，1H），4.36-4.40（m，1H），4.21-4.28（m，2H），3.67（ d，J = 1.9 Hz，1H），3.46（d，J = 1.9 Hz，1H），3.19-3.30（m，2H），1.49-1.65（m，4H），1.38（q，J = 7.4 Hz，2H ），1.30（t，J = 7.0Hz，3H），0.89-0.93（m，12H）; ESI MS m / z 343.2（M + H）+;。 （C17H30N2O5）C，H，N; HPLC纯度： 参考文献：

• [1] Patent: US2017/166543, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0056; 0057; 0059; 0072; 0073

合成路线 2（2. 合成：88321-09-9）

产率：99% 合成条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine; N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate In dichloromethane at 0 - 20℃; for 4 h; Inert atmosphere 实验步骤：向（2S，3S）-3-（乙氧基羰基）环氧乙烷-2-羧酸（5）（4.6g，27mmol）和（S）-1-（异戊基氨基）-4-甲基-1-氧代戊烷的溶液中加入在氮气氛下，在0℃（冰 - 水浴）下，在4-氯甲基苯磺酸盐（3b）（11g，29mmol）的CH 2 Cl 2（150mL）溶液中加入2-（7-氮杂苯并三唑-1-基） -1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（12g，32mmol），然后加入二异丙基乙胺（10mL，57mmol）。在0℃下搅拌1.5小时后，移除冰浴并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物用CH 2 Cl 2（300mL）稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液（2x）和饱和氯化钠溶液（1x）洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，为黄色。粘稠的油。将粗产物通过硅胶塞（70mm×110mm D×H）过滤，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。浓缩50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到E64d（9.7g，99％），为白色固体：mp 122-123℃。在MTBE-EtOH中重结晶，得到E64d，为白色短针状物（80％）：mp 123-124 C。; 1H NMR（500MHz，CDCl3）ε6.71（d，J = 8.4Hz，1H），6.13（br s，1H），4.37-4.41（m，1H），4.21-4.28（m，2H），3.67（d） ，J = 1.9Hz，1H），3.46（d，J = 1.9Hz，1H），3.19-3.30（m，2H），1.49-1.65（m，4H），1.38（q，J = 7.4Hz，2H） ，1.30（t，J = 7.0Hz，3H），0.89-0.93（m，12H）; APCI MS m / z 343.2（M + H）+;。 （C17H30N2O5）C，H，N; HPLC纯度：99.6％。 参考文献：

• [1] Patent: US2017/166543, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0056; 0059; 0063; 0070; 0071; 0110; 0113