446292-08-6 2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

危险性质：非危险化学品

化学合成，医药利伐沙班中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：446292-08-6）

产率：95.5% 合成条件：at 120℃; for 4 h; 实验步骤：（（S）-2-（环氧乙烷-2-基甲基）异吲哚啉-1,3-二酮（4.56g，22.46mmol，1.3当量）和4-（4-异氰酸根合苯基）吗啉-3-酮（3.77g，17.29） 分别将（mmol）溶于乙酸异戊酯（70mL）中，加热至120℃，加入氯化镁（0.12g，1.28mmol），反应4h，过滤得到白色固体（6.97g，收率） ESI-MS（m / z）：422（M + H），444（M + Na）; 1HNMR（400MHz，CDCl 3）δ：3.74（m，2H），3.94（m，4H），：95.5％。 4.10（m，2H），4.32（s，2H），4.98（m，1H），7.34（d，2H），7.56（d，2H），7.75（m，2H），7.88（m，2H）; HPLC ：98.82％ 参考文献：

• [1] Patent: EP2837628, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0029 [2] Patent: US2015/38704, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0048-0051

合成路线 2（2. 合成：446292-08-6）

产率：97.9% 合成条件：at 50 - 64℃; for 1 h; 实验步骤：将具有式（I）结构的化合物（106.76g，270mmol）悬浮于4000ml无水四氢呋喃（约40ml / g）中，搅拌，逐渐加热至50℃，保持在50℃。 在30分钟内滴加三光气（80.2g，270mmol）的四氢呋喃（268ml）溶液，加热至64℃回流，澄清后约10分钟，约1小时并沉淀出固体，冷却至室温， 将滤饼用无水乙醇（120ml×3次）洗涤并在45℃下风干，得到111.4g具有式（II）结构的化合物，产率为97.9％ 参考文献：

• [1] Patent: CN104016975, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0098-0101 [2] Patent: WO2018/127762, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 13

合成路线 3（3. 合成：446292-08-6）

产率：93% 合成条件：Stage #1: With triphenylphosphine In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.08 h; Stage #2: With di-isopropyl azodicarboxylate In tetrahydrofuran 实验步骤：向250ml三颈圆底烧瓶中加入（R）-4- [4-（5-羟甲基-2-氧代 - 恶唑-3-基） - 苯基] - 吗啉-3-酮化合物（式II，5） g，17 1mmol），四氢呋喃（75ml），三苯基。膦（5.38g，20.5mmol）和邻苯二甲酰亚胺（3. 02g，20.5mmol），将混合物在室温下搅拌5分钟.30分钟 缓慢加入偶氮二甲酸异丙酯（4.5g，20.5mmol），继续搅拌2至3小时。过滤并干燥，得到化合物（Π1）6.7g，收率93％。 参考文献：

• [1] Patent: CN105777734, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0014