化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：101184-73-0）
产率：96%
合成条件：With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0 - 10℃; for 1 h;
实验步骤：在0℃下将45g（1100mmol）氢化钠（60％在矿物油中的分散体）分批加入到100g（510mmol）4-溴苯基乙腈在1500ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在搅拌下在氩气流中。然后，在0℃下在搅拌下向其中滴加95ml（1500mmol）甲基碘，并将混合物在10℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应溶液逐渐倒入900g饱和氯化铵水溶液中，然后向其中加入500ml水，用2000ml乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到110g标题化合物，为深棕色油状物质（收率：96％）。 Rf值：0.78（正己烷：乙酸乙酯= 1：1（v / v））质谱（CI，m / z）：224,226（M + +1）1H-NMR谱（CDCl3，δppm）： 1.71（s，6H），7.32-7.38（m，2H），7.49-7.54（m，2H）
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 24, p. 7953 - 7967 [2] Patent: US2009/12123, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 5 [3] Patent: US2010/197591, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 29 [4] Patent: EP1870099, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8 [5] Patent: US2012/108574, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 111 [6] Patent: WO2018/149419, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00704 [7] Organic Letters, 2013, vol. 15, # 3, p. 690 - 693 [8] Patent: US4705854, 1987, A [9] Farmaco, 1999, vol. 54, # 9, p. 600 - 610 [10] Patent: WO2015/105779, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 18; 19 [11] Patent: US2016/333005, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0069-0070 [12] Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, # 50, p. 18778 - 18781 [13] Journal of Medicinal Chemistry, 1995, vol. 38, # 10, p. 1608 - 1628 [14] Patent: WO2008/20203, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 70 [15] Patent: WO2008/18827, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 37-38 [16] Patent: US2002/193410, 2002, A1 [17] Patent: WO2010/10184, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 61; 62; 98 [18] Patent: US2012/157383, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 84 [19] Patent: US2013/109639, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0407-0408 [20] Patent: WO2013/55984, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00356 [21] Patent: WO2014/125408, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 27 [22] Patent: US2017/137385, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0230; 0231; 0232; 0233 [23] Patent: WO2018/98499, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 165
合成路线 2（2. 合成：101184-73-0）
产率：96%
合成条件：Stage #1: With sodium hydride In N,N-dimethyl-formamide at 0℃; Stage #2: at 0 - 10℃; for 1 h;
实验步骤：（参考例1）1-溴-4-（1-氰基-1-甲基乙基）苯（参考化合物1-1）的合成分开加入氢化钠（矿物油中的60％分散体）（45g，1,100mmol）在0℃，搅拌下在氩气流中，加入100g（510mmol）4-溴苯基乙腈在1,500ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在0℃下在搅拌下向其中滴加95ml（1,500mmol）甲基碘，然后在10℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液缓慢加入到900g饱和氯化铵水溶液中，然后加入500ml水，用2,000ml乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到110g标题化合物，为深棕色油状物。 （收率：96％）。 Rf值：0.78（正己烷：乙酸乙酯= 1：1（v / v））质谱（CI，m / z）：224,226（M + +1）1H-NMR谱（CDCl3，δppm）： 1.71（s，6H），7.32-7.38（m，2H），7.49-7.54（m，2H）
参考文献：
- [1] Patent: EP1679308, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 29
