化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：444731-75-3）
产率：90.4%
合成条件：Stage #1: With caesium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 20 - 25℃; for 0.17 h; Stage #2: at 20 - 30℃; for 1 - 2 h;
实验步骤：向装有空气驱动机械搅拌器，温度计，加料漏斗和氮气入口/出口的3L三颈烧瓶中加入DMF（272mL，5体积）和中间体实施例3的产物（54.4g，0.20mol，1.0当量） ）搅拌。进一步向反应混合物中加入碳酸铯（194.5g，0.60mol，3.0当量），同时保持反应温度在[20N 25℃]之间。将反应混合物在[20＃25℃]搅拌10分钟。加入碘甲烷（45.1g，0.32mol，1.6当量）[O] ~10分钟，同时保持温度20℃~30℃。将反应混合物在[20-30℃（典型地）搅拌，反应在[1N 2]小时内完成）。在[25-40℃]保持温度的同时加入去离子的[H 2 O]（925mL，17体积），并将反应混合物在[20＃25℃]搅拌40分钟。通过过滤分离产物，然后滤饼用H 2 O / DMF（6：1,252mL，4.6体积）洗涤。将湿滤饼在[40±45℃]和[N-（2-氯苯基嘧啶-4-YL）-N，] 2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺（51.7g，90.4％）下真空干燥。分离为黄色[SOLID.APOS; H] NMR（400MHz，[DMSO-DS）] 8 7.94（d，J = 6.0Hz，[1 H]，] 7.80（d，J = 7.0 Hz，1 H ），7.50（d，J = 1.0 Hz，1 H），6.88（m，1H），6.24（d，J = 6.2 Hz，1H），4.06（s，[3H]，] 3.42（s，[3H） ，] 2.62（s，[3H]。] MS [（ES +，] m / z）288（M + H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2003/106416, 2003, A2. Location in patent: Page 45-46 [2] Patent: US2015/329526, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0039 [3] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10 [4] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 33 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 4, p. 1108 - 1110 [6] Pharmazie, 2018, vol. 73, # 9, p. 494 - 497 [7] Patent: WO2007/64753, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 15, p. 4632 - 4640 [9] Patent: WO2003/106416, 2003, A2. Location in patent: Page 45 [10] Patent: WO2006/20564, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17 [11] Patent: EP2311825, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0183; 0184 [12] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10 [13] Patent: WO2005/105094, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 32 [14] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 32-33 [15] Patent: CN107619407, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0190; 0193; 0194 [16] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 12, p. 5304 - 5322 [17] Patent: WO2009/62658, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 35; 1/10 [18] Chemical Biology and Drug Design, 2014, vol. 83, # 3, p. 306 - 316
合成路线 2（2. 合成：444731-75-3）
产率：81.6%
合成条件：With sodium hydrogencarbonate In tetrahydrofuran; ethanol for 20 h; Reflux
实验步骤：将式III（5g，0.029mol）和碳酸氢钠（7.2g，0.086mol）加入THF（20ml）中，并在25℃加入无水乙醇（80ml）.2,4-二氯嘧啶（12.8g，0.086mol）。 室温，加热回流20小时。反应冷却至室温，过滤，滤饼用无水乙醇（20ml×2）洗涤。合并滤液，减压浓缩至干，异丙醚 （60ml）将甲苯（30ml）混合，在室温下搅拌1小时，过滤，干燥滤饼，得到淡黄色固体7（6.7g，81.6％），
参考文献：
- [1] Letters in Organic Chemistry, 2012, vol. 9, # 4, p. 276 - 279 [2] Patent: CN103373989, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0063; 0064
合成路线 3（3. 合成：444731-75-3）
产率：83%
合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 135℃; for 6 h; Heating / reflux
实验步骤：向2L夹套反应器中加入DMF（383mL），碳酸二甲酯（192mL），中间体实施例3的产物（115g，0.420mol，1当量）和碳酸钾（174g，1.26mol，3当量））。 搅拌悬浮液并加热至回流，夹套温度为135℃，保持6小时。 然后将所得浆液冷却至60℃，缓慢加入水（1150mL），保持反应温度在50至65℃之间。 然后将反应冷却至20℃并在内温20℃下搅拌2小时，然后冷却至100℃并保持过夜，然后过滤。 在室温下用水（230mL×2）洗涤固体，并用混合物IMS：水（1：1）（230mL×1）冲洗。 在过夜干燥后，在60℃下真空下，得到101g（83％）N-（2-氯嘧啶-4-基）-N，2,3-三甲基-2H-吲唑-6-胺。
参考文献：
- [1] Patent: WO2007/64753, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 30 [2] Patent: US2008/293691, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 10 [3] Patent: WO2007/143483, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 33 [4] Patent: WO2011/50159, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 22
