81470-51-1 1-苄基 2-叔丁基 (S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯

作为手性中间体用于医药合成，特别是在含吡咯烷结构的药物分子合成中发挥关键作用，具有高对映体纯度优势。

医药合成

合成路线 1（1. 合成：81470-51-1）

产率：90% 合成条件：Stage #1: With sodium hydride In tetrahydrofuran; mineral oil at 20℃; for 0.50 h; Stage #2: for 20 h; 实验步骤：向F1（2.29g，12.4mmol）的THF（62mL）溶液中加入NaH（60％油分散体，546mg，13.6mmol，1.1当量），并将其在室温下搅拌30mm。随后加入氯甲酸苄酯（1.94mL，13.6mmol，1.1当量）并继续搅拌20小时。减压蒸发溶剂，饱和。水性。加入NH 4 Cl溶液（100mL）并用EtOAc（2×100mL）萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。在SiO 2上进行柱色谱（环己烷/ EtOAc 3：1），得到标题化合物（3.56g，11.1mmol，90％），为无色油状物.Rf：0.18（环己烷/ EtOAc 3：1，KMnO 4）1H-NMR（300MHz，CDCl 3） ）：6 = 1.39（s，9 H，3 x CH3），1.97-2.70（m，4 H，2 x4.54（dd，J = 9.3,2.7 Hz，1 H，CH），5.27（dd，J = 16.2,12.3Hz，2H，CH2），7.27-7.43（m，5H，5×Ar-H）.13C-NMR（75.5MHz，CDCl3）：δ= 25.11,27.12,31.23,59.60,68.43， 82.76,128.4,128.6,128.7,135.3,151.1,170.3,173.3。 参考文献：

• [1] Organic Letters, 2014, vol. 16, # 20, p. 5254 - 5257 [2] Patent: WO2015/110271, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 92; 95 [3] Patent: EP2899192, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0152; 0153 [4] Patent: US2017/2003, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0295-0298 [5] Patent: WO2004/50084, 2004, A2. Location in patent: Page/Page column 60; 61 [6] Journal of Organic Chemistry, 1990, vol. 55, # 6, p. 1711 - 1721 [7] Synthetic Communications, 1995, vol. 25, # 24, p. 4045 - 4052

合成路线 2（2. 合成：81470-51-1）

产率：67% 合成条件：Stage #1: With sulfuric acid In dichloromethane at 20℃; Cooling with ice Stage #2: With sodium carbonate In dichloromethane; water 实验步骤：参考例1; （2S，5S）-1-苄基2-叔丁基5-羟基哌啶-1,2-二甲酸酯（A）步骤1：（S）-1-苄基-2-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二羧酸酯将100g（S）-1-（苄氧基羰基）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸溶于脱水二氯甲烷（2L）中，在冰冷却下，加入浓硫酸（10mL）和213g异丁烯。然后在+ 20℃或更低的温度下搅拌过夜。将反应混合物加入冷的碳酸钠水溶液中，同时注意泡腾，然后分液分离有机相，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯= 7/3），并用己烷/乙酸乙酯结晶，得到80g标题化合物，为无色结晶粉末（产率67％）。对映体过量：99.9％ee或更高（CHIRALPAK AD-H，4.6.x.150 mm，UV 210 nm，己烷/乙醇= 2/1，流速1 mL / min。，保留时间4.2 min。）。[α根据非专利文献4-41.81°（c 6.71，CHCl3），20D-43.3°（c 0.52，在CHCl 3中）; 1H NMR（400MHz，CDCl3，δ）：1.39（s，9H），2.04（m，1H），2.32（m，1H），2.51（ddd，J = 17.6,9.5,3.2Hz，1H），2.62（ ddd，J = 176,10.5,9.5 Hz，1H），4.55（dd，J = 9.5,2.7 Hz，1H），5.25 J = 12.2 Hz，1H），5.30（d，J = 12.2 Hz，1H），7.26 -7.41（m，5H）; 参考文献：

• [1] Journal of Organic Chemistry, 1992, vol. 57, # 6, p. 1920 - 1924 [2] Patent: US2012/165533, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 21 [3] Patent: EP2657234, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0187; 0188 [4] Patent: EP2857401, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0239

合成路线 3（3. 合成：81470-51-1）

产率：79% 合成条件：With perchloric acid In water at 20℃; for 16 h; 实验步骤：在室温下将70％高氯酸水溶液（1.65ml，约0.065mol）滴加到化合物11int-BuOAc（200ml）的悬浮液中，并将所得混合物搅拌16小时。 逐渐向溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（300ml），真空除去混合物中的大部分t-BuOAc。 残余物用氯仿萃取，有机层用盐水洗涤。 用硫酸镁干燥后，过滤混合物，真空除去溶剂，得到无色油状物（13.9g，收率79％）; 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：1.39（9H，s），2.01-2.08 （1H，m），2.27-2.36（1H，m），2.45-2.53（1H，m），2.59-2.68（1H，m），4.55（1H，dd，J = 9.4,2.6Hz），5.25（1H ，d，J = 12.4Hz），5.30（1H，d，J = 12.2Hz），7.31-7.41（5H，m）; ESI / MS：m / z = 342（M + Na）。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 14, p. 4319 - 4331