121785-71-5 阿加曲班

毒害物质数据:74863-84-6(Hazardous Substances Data)

• 抗凝血药 阿加曲班是一种人工合成抗凝血药，也是一种可逆的竞争性凝血酶抑制剂，对凝血酶有很强的选择性抑制作用，抑制由凝血酶引起的血小板聚集。对纤维蛋白酶的抑制作用较弱。在体外，抑制各种血栓症模型生成的血栓。在试验模型中已证实此药对预防冠状动脉血栓疗效明显优于肝素，能竞争性抑制凝血酶诱导的血小板激活和聚集。与肝素不同，阿加曲班不引起血小板减少症，而且在加用阿司匹林后不会进一步延长出血时间。初步研究证实此药与阿司匹林合用预防冠状动脉血栓是一种有效的联合。阿加曲班对不稳定心绞痛有效。 本品的抗凝作用不需有抗凝血酶Ⅲ的配合。能较快分布于组织，主要存在于肝、肾和消化道。PBP为35%～60%。代谢产物主要是带芳香环和羟基的化合物，给药后24h从尿和粪便中排出约50%，48h后大部分排泄。
• 作用机制 本品是凝血酶抑制剂，通过可逆地与凝血酶活性位点结合，抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集，发挥其抗凝血作用。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性，对游离的及与血凝块相连的凝血酶均具有抑制作用。与肝素诱导的抗体间没有相互作用。适用于起病48h内的缺血性脑梗死急性期，有助于神经症状和日常活动的改善。亦用于治疗动脉血栓形成，其他用于急性心肌梗死的血栓治疗及经皮冠状动脉手术的辅助治疗。
• 药代动力学 阿加曲班是精氨酸的衍生物，属于低分子抑制物，分子质量527u。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸组氨酸精氨酸结构 ）结合，灭活凝血酶。与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时对凝血酶具有高度亲和性。阿加曲班对人凝血酶抑制常 数为3.9×108M，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。由于分子质量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外 ，还可调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。阿加曲班的t1/2只有数分钟，停药后短期aPTT或者ACT即可恢 复，故容易控制或者滴定药物抗凝的水平，虽然如此，但阿加曲班抑制凝血酶产生和活性的作用却能持续较长的时间。静脉应用：低剂量使用 aPTT监测，大剂量使用ACT监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间 延长。阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。停药后aPTT在24 h内恢复 到正常，清除t1/2为3951min，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能 不全时应当加强监测，并适当减量。在中等肝功能损害的病人，阿加曲班的清除降低大约4倍，清除t1/2增加3倍（达到152 min），剂量应相应 调低4倍。无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。与常用药物（包括阿司匹林）之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量。与华法林同时应用可使国际标准化比值（INR）明显延长，此时阿加曲班的剂量应限制在2μg/kg·min-1以下，INR超过4时需要停用阿加曲班。与肝素或水蛭素比较，在相同的抗凝水平 (ACT) ，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓。其他直接凝血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量。
• 临床应用 阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药。首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT))缺乏患者进行血透时的抗凝处理。作为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今为止的临床运用已验证其对脑血栓急性期、慢性动脉闭塞症及抗凝血酶III(ATIII)缺乏病人的血液透析的疗效。另外，作为预防和治疗肝素诱导的血栓栓塞药物，美国食品与药品管理局(FDA)在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班(argatroban，Novastan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病-血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。 2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。而作为脑血栓急性期和慢性动脉闭塞症治疗药，阿加曲班2001年在韩国上市。 2002年12月，三菱制药公司正式在中国上市慢性动脉闭塞症治疗药选择性抗凝血酶剂阿加曲班(Argatroban，Novastan)。
• 不良反应与注意事项 偶见出血倾向、休克、贫血和血象异常、过敏症、血管痛、血管炎、肝肾功能异常、胃肠道反应、头痛，罕见四肢麻木或疼痛、眩晕、心律失常、热感、潮红、恶寒发热、出汗、胸痛、过度换气综合征、呼吸困难、血压异常、水肿、疲乏、血清总蛋白减少。有出血倾向、重症高血压、糖尿病、肝功能异常，正在使用抗凝血、抑制血小板聚集药，血栓溶解剂或有降低血纤维蛋白原作用的酶制剂的患者慎用。使用时应严格进行出凝血检查。孕妇、授乳妇女、小儿忌用，老年人应减量应用。阿加曲班与肝素、华法林等抗凝血剂、抑制血小板聚集药、尿激酶等血栓溶解剂、巴曲酶等降低血纤维蛋白原作用的酶制剂合用，有加剧出血倾向的危险。
• 化学性质 从乙醇结晶，熔点188～191℃。 一水合物：C23H36N6O5SH2O。 [141396-28-3]。从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。[α] D 27 +76.1°(C=1，0.2mol/L盐酸)。
• 抗血栓形成药。合成凝血酶抑制剂。对凝血酶有很强的选择性抑制作用。抑制由凝血酶引起的血小板聚集，对纤维蛋白酶的抑制较弱，有纤维溶解的促进作用。用于慢性动脉闭塞症。

医药

N G -硝基-N-叔丁氧羰基精氨酸(Ⅰ)和4-甲基-2-吡啶羧酸乙酯反应，得化合物(Ⅱ)，收率74.5%。(Ⅱ)脱去氨上的保护基后，再用3-甲基-8-喹啉磺酰氯酰化，得化合物(Ⅳ)，收率92.1%。接着水解成游离羧酸后，再在钯-炭上催化氢化，得阿加曲班，收率94%。