29096-64-8 咪唑[1,2-a]吡啶-3-丙酮

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：29096-64-8）

产率：22% 合成条件：Stage #1: With aluminum (III) chloride In carbon disulfide at 0 - 20℃; Inert atmosphere Stage #2: for 5.50 h; Reflux 实验步骤：在0℃，惰性气氛下，向咪唑并[1,2-a]吡啶（8.0g，67.7mmol）的二硫化碳（80mL）溶液中小心地加入无水AlCl 3（22.4g，169.4mmol）粉末。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物温和回流，并在30分钟内（在回流温度下）将乙酸酐（6.8mL，67.7mmol）滴加到反应混合物中。将反应混合物在回流温度下继续5小时。在真空下除去二硫化碳。将残余物用冰水（200mL）淬灭。用DCM（2.x.200mL）萃取水层。用饱和NaHCO 3溶液（2.x.100mL），水（100mL）和盐水（100mL）洗涤有机萃取物。将有机层用无水Na 2 SO 4干燥并真空蒸发，得到Int-1（2.3g，22％），为棕色固体。 1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ9.67（d，J = 7Hz，1H），8.36（bs，1H），7.79（d，J = 8.8Hz，1H），7.54-7.46（m，1H）， 7.13-7.06（m，1H），2.61（s，3H）。质谱（m / z）：148 [M + +1]。将Int-1（5g，31.2mmol）的DMFDMA（25mL）溶液在N 2气氛下在回流温度下搅拌36小时。在通过TLC监测的原料消耗后，将反应混合物冷却至室温并用乙醚（100mL）稀释并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，用乙醚（2×10mL）洗涤并真空干燥，得到Int-2（4.7g，70％），为棕色固体。 1H NMR（200MHz，CDCl3）：δ9.82（d，J = 6.8Hz，1H），8.22（s，1H），7.81（d，J = 12.2Hz，1H），7.71（d，J = 8.8Hz， 1H），7.37（t，J = 7.4Hz，1H），6.97（t，J = 6.2Hz，1H），5.71（d，J = 12.2Hz，1H），3.06（bs，6H）。质量（m / z）：216.0 [M + +1]。在室温下，在惰性气氛下，向Int-2（1.3g，6.0mmol）的DMF（10mL）溶液中加入Int-2B（3.5g，18.1mmol），接着加入K 2 CO 3（2.5g，18.1mmol）。将得到的混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水（70mL）中并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，用水（10mL）洗涤并真空干燥，得到Int-3（1.1g，55％），为浅棕色固体。 1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ10.11-10.05（m，2H），8.64（s，1H），8.52（d，J = 5.5Hz，1H），7.85-7.63（m，5H），7.46 （t，J = 7.0Hz，1H），7.32（d，J = 5.3Hz，1H），7.07（d，J = 6.2Hz，1H），3.75（s，3H）。质量（m / z）：345.9 [M + +1]。在0℃下，向Int-3（0.7g，2mmol）的甲醇（35mL）和DCM（14mL）溶液中加入羟胺50wt％的水（14mL）溶液。搅拌10分钟后在相同温度下，在0℃下将NaOH溶液（0.56g，在3.5mL水中）加入到反应混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌5小时。在真空下蒸发挥发物，使用2N HCl在0℃下中和（约pH 7）所得残余物并搅拌10分钟。过滤沉淀的固体，用水（2.x.5mL）洗涤并在真空下干燥。该粗物质通过制备型高效液相色谱（HPLC）（乙腈（ACN）：水：0.1％三氟乙酸（TFA））纯化，得到纯化合物5（0.22g，31％），为其TFA盐，为灰白色固体。 。 1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ11.05（bs，1H），10.2（d，J = 6.6Hz，1H），10.07（s，1H），8.92（bs，1H），8.59（d，J = 5.6 Hz，1H），7.96（d，J = 8.8 Hz，1H），7.86-7.72（m，5H），7.52（d，J = 5.2 Hz，1H），7.39（t，J = 6.6 Hz，1H ）。 13 C NMR（120MHz，dmso-d6）：δ164.4,159.0,158.5,158.2,158.0,156.0,142.7,132.1,131.0,130.2,127.6,125.7,121.7,118.4,115.9,114.9,108.2。质谱（m / z）：347.2 [M + +1]。 参考文献：

• [1] Patent: US2010/29638, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 65 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 9, p. 2245 - 2248 [3] Patent: EP1214318, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 33 [4] Patent: EP1790650, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 44 [5] Patent: CN103130792, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0223-0225

合成路线 2（2. 合成：29096-64-8）

产率：64% 合成条件：Stage #1: for 23 h; Reflux Stage #2: at 20℃; for 24 h; 实验步骤：将2-氨基吡啶（1.88g，20mmol）的1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺（3.82g，32mmol）回流23小时，然后蒸发。 将所得残余物溶于EtOH（35mL）中，加入1-溴丙酮（3.12g，22.75mmol），将反应混合物在室温下搅拌24小时。 浓缩反应混合物，并通过柱色谱（洗脱液：二氯甲烷/甲醇= 40：1）纯化残余物，得到12s，为浅黄色固体（2.06g，64％）。 Mp：95-96℃（Lit.Mp [20] 98-99℃）。 1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ= 2.61（s，3H），7.08（t，J = 6.80Hz，1H），7.50（t，J = 8.00Hz，1H），7.76（d，J = 9.00Hz） ，1H），8.34（s，1H），9.65（d，J = 6.84Hz，1H）。 参考文献：

• [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 93, p. 381 - 391 [2] Patent: US2018/214458, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0382-0395

合成路线 3（3. 合成：29096-64-8）

产率：64% 合成条件：Stage #1: for 23 h; Reflux 实验步骤：将2-氨基吡啶（1.88g，20mmol）溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（3.82g，32mmol）中并将反应物回流23小时。 浓缩反应溶液，向残余物中加入35mL乙醇和溴丙酮（3.12g，22.7mmol），室温保持反应24h。 浓缩反应溶液，分离残余物，用柱色谱法（洗脱液，石油醚：乙酸乙酯= 40：1，v / v）纯化，得到淡黄色固体2.06g，收率64％。 参考文献：

• [1] Patent: CN103508930, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0310-0313