1174043-16-3 4-[4-氟-3-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]苄基]酞嗪-1(2H)-酮

WGK Germany:WGK 3 存储类别:11 - 可燃固体

• 生物活性 AZD2461是一种新型PARP抑制剂，作用于Pgp比Olaparib亲和力低。Phase 1。
• 靶点 Target Value PARP
• 体外研究 AZD2461作用于Pgp比Olaparib亲和力低。
• 体内研究 AZD2461作用于抗Olaparib的KB1P肿瘤T6-28,提高Mdr1b表达80倍，不抑制Pgp。AZD2461短期处理携带KB1P肿瘤的小鼠，诱导53BP1表达损失。AZD2461长期处理，具有良好的耐受性，平均无复发生存期延长一倍。

医药

合成路线 1（1. 合成：1174043-16-3）

产率：72.9% 合成条件：With dmap; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 20 - 23℃; 实验步骤：例1;将1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（231g，1206.97mmol）加入到4-甲氧基哌啶盐酸盐（183g，1206.97mmol），2-氟-5 - （（4-氧代-3,4-）中。二氢酞嗪-1-基）甲基）苯甲酸（300g，1005.80mmol）和4-二甲基氨基吡啶（30.7g，251.45mmol）的DCM（4L）溶液，23℃。将得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用2M HCl（5L）和50％饱和碳酸钠（3L）洗涤，然后用MgSO 4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。然后将其在750ml乙酸乙酯中浆化5天，然后过滤并在45℃下干燥5小时，得到4-（4-氟-3-（4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）酞嗪-1（2H） - 酮（化合物1）（290g，72.9％）。1H NMR（400.132MHz，DMSO）δ1.26-1.35（1H，m），1.40-1.49（1H，m），1.69-1.73（ 1H，m），1.84-1.89（1H，m），2.99-3.07（1H，m），3.25（3H，s），3.27-3.34（2H，m），3.39-3.44（1H，m），3.86- 3.95（1H，m），4.33（2H，s），7.19-7.24（1H，m），7.33-7.35（1H，m），7.39-7.43（1H，m），7.81-7.91（2H，m）， 7.97（1H，d），8.27（1H，d），12.57（1H，s）; m / z（ES +）（M + H）+ = 396.31; HPLC t R = 1.90分钟。图1显示了所生产材料的粉末XRD图，其为C.CIG。图2显示了所产生材料的DSC分析。 参考文献：

• [1] Patent: US2011/15393, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7

合成路线 2（2. 合成：1174043-16-3）

产率：61.6% 合成条件：With O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; triethylamine In DMA at 20℃; for 21 h; 实验步骤：a）将2b-苯并三唑-1-基 - 四甲基脲六氟磷酸盐（45.5g，119.86mmol）的再合成分批加入到2-氟-5 - （（4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基）的溶液中 在20℃，氮气下，将甲基）苯甲酸（1）（27.5g，92.20mmol），4-甲氧基哌啶（11.68g，101.42mmol）和三乙胺（30.8mL，221.28mmol）的DMA（450mL）溶液。 将所得溶液在20℃下搅拌21小时。 将溶液倒入水（2.5升）中，用EtOAc（×3）萃取，合并的萃取液用盐水（×3）洗涤，干燥（MgSO 4），过滤并蒸发成胶状物。 通过快速硅胶色谱法纯化粗产物，洗脱梯度为0至100％EtOAc的异己烷溶液。 将纯级分蒸发至干，并用EtOAc浆化，得到4-（4-氟-3-（4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）2,3-二氮杂萘-1（2H） - 酮（2b）（22.45g，61.6％） 过滤和真空干燥后得到白色固体。 参考文献：

• [1] Patent: US2009/192156, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 66