148760-75-2 1-Boc-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
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用途与制备
1-Boc-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶作为关键中间体，广泛应用于医药研发领域，尤其在专利文献（如US2007/238726、WO2017/23987等）中被描述为多种药物分子的合成前体，用于构建含氮杂环骨架的生物活性化合物。
医药
产率：100% 合成条件：With dmap In acetonitrile at 20℃; for 18 h; 实验步骤：步骤A：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（2.3g，20mmol）和N的搅拌混合物， 向N-二甲基吡啶-4-胺（2.4g，20mmol）的CH 3 CN（20mL）溶液中加入Boc-酐（3.9g，18mmol）。 将混合物在环境温度下搅拌18小时。 将反应物真空浓缩，然后通过Biotage Flash 40S纯化，用1：1EtOAc /己烷洗脱。 得到产物，为无色油状物（4.0g，101％）。 参考文献：
产率：26% 合成条件：With copper(l) iodide In DMF (N,N-dimethyl-formamide) at 80℃; for 6 h; 实验步骤：向4-氨基吡啶（1a，37.65g，0.4摩尔）在HOAc（200mL）中的溶液中分批加入一氯化碘（130g，0.8mol）。将反应混合物在45℃下搅拌20小时，然后用水（500mL）稀释。将混合物冷却至0℃，并将30％NaOH碱化至pH = 9-10。溶液用EtOAc（1L×2）萃取，合并的萃取液用15％Na 2 S 2 O 3（400mL x.2），水，盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，真空蒸发，得到1b（62g），为淡黄色固体。 ES-MS m / z 221（MH +）。向加压烧瓶中加入1b（4.4g，20mmol），碘化铜（228mg，1.2mmol），（三甲基甲硅烷基）乙炔（7.08g，72mmol），三乙胺（200mL）和DMF（80mL） ）。将混合物在氮气下搅拌10分钟，然后加入Pd（PPh 3）2 Cl 2（0.84g，1.2mmol）。然后将混合物搅拌至70℃，保持5小时，然后用乙酸乙酯（600mL）稀释。将溶液用H 2 O（250mL x.2），盐水（250mL）洗涤，经Na 2 SO 4干燥，并真空蒸发，得到粗产物，将其通过快速色谱法（100％CH 2 Cl 2至2％MeOH的CH 2 Cl 2溶液）纯化，得到化合物1c（2.97g，78％），为浅棕色固体。 1H NMR（CDCl3）δ8.37（s，1H），8.13（d，J = 5.7Hz，1H），6.53（d，J = 5.6Hz，1H），4.67（bs，2H），0.27（s，9H） 。 ES-MS m / z 191（MH +）。向1c（1.35g，7.1mmol）在THF（50mL）中的冰冷溶液中加入95％NaH（1.86g，8.5mmol）。将混合物在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌10分钟，然后冷却回到0℃。加入（Boc）2O（1.86g，8.5mmol）并将混合物在0℃下搅拌。 30分钟，然后rt 2小时。加入另外的95％NaH（0.08g，3.5mmol）和（Boc）2O（0.2g，0.92mmol）并将混合物在室温下再搅拌2小时。然后用饱和NaHCO 3（10mL）缓慢淬灭反应，用乙酸乙酯（200mL x.2）萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并真空蒸发。通过快速色谱法（EtOAc /己烷; 1：3）纯化粗产物，得到1d（0.67g）。 ES-MS m / z 219（MH +）。向1d（1.3g，4.5mmol）的DMF（20mL）溶液中加入碘化铜（0.85g，4.5mmol）。将混合物在80℃下搅拌6小时，然后过滤。滤液用乙酸乙酯（100mL x.3）萃取，有机层用H 2 O，盐水洗涤，干燥（Na 2 SO 4）并浓缩。通过快速色谱法（乙酸乙酯/己烷; 1：3）纯化残余物，得到化合物1e（0.25g，26％）。 1H NMR（CDCl3）δ8.89（s，1H），8.47（d，J = 5.8Hz，1H），7.98（d，J = 5.7Hz，1H），7.62（d，J = 3.7Hz，1H），6.66 （d，J = 3.7Hz，1H），1.69（s，9H）。 ES-MS m / z 219（MH +）。向1e（0.178g，0.82mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中缓慢加入TFA（1.0mL）。将混合物在室温下搅拌1.5小时，蒸发溶剂，得到5-氮杂吲哚1f，为白色固体（0.18g，95％）。 1H NMR（CDCl3）δ8.97（s，1H），8.31（d，J = 5.7Hz，1H），7.35（d，J = 5.7Hz，1H），7.29（m，1H），6.68（d，J = 3.3 Hz，1H）。 ES-MS m / z 119（MH +）。将化合物1f（0.26g，2.2mmol）和碳酸铯（1.43g，4.4mmol）在DMF（10mL）中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后搅拌3-甲氧基丙基溴（0.40g，2.64mmol）。 ） 加入。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc（150mL）和水（100mL）之间分配。将有机层用水（3.x.50mL），盐水（2.x.50mL）洗涤，然后干燥（Na 2 SO 4）并真空蒸发，得到棕色油状物。通过快速柱色谱法（从100％DCM至DCM / MeOH / NH 4 OH; 97：3：0.3）纯化粗产物，得到化合物1g（0.26g，62％），为浅棕色油状物。 1H NMR（CDCl3）δ8.91（s，1H），8.31（d，J = 5.8Hz，1H），7.27（s，1H），7.11（d，J = 3.2Hz，1H），6.60（d，J = 3.3Hz，1H），4.25（t，J = 6.7Hz，2H），3.32（s，3H），3.25（t，J = 5.7Hz，2H），2.05（m，2H）。 ES-MS m / z 191（MH +）。将草酰氯（3mL）缓慢加入到化合物1g（0.22g，1.14mmol）的乙醚（5mL）溶液中。将混合物在压力管中加热至48℃过夜。 TLC显示仍存在一些起始材料。加入另外的0.5mL草酰氯并在48℃下继续搅拌另外一夜。然后将混合物冷却至室温，向其中加入甲醇（3mL）。将混合物加热至48℃并搅拌2小时。真空除去挥发物，通过快速色谱法（从100％DCM至DCM / MeOH / NH 4 OH; 97：3：0.3）纯化残余物，得到化合物1h（0.15g，48％），为白色固体。 1H NMR（CDCl3）δ8.51（d，J = 5.8Hz，1H），8.44（s，1H），7.37（m，1H），4.34（t，J = 6.8Hz，2H），3.97（s，3H） ，3.35（s，3H），3.30（t，J = 5.7Hz，2H），2.12（m，2H）。 ES-MS m / z 277（MH +）。在氩气下将α-酮酯化合物1h（53.8mg，0.20mmol）和酰胺化合物1i（23mg，0.14mmol）在无水THF（3mL）中合并，并用冰浴冷却，作为1的溶液。 参考文献：