- 生物活性
Duvelisib (IPI-145, INK1197) 是一种新型选择性PI3K δ/γ抑制剂，在无细胞试验中Ki和IC50分别为 23 pM/243 pM 和 1 nM/50 nM，对 PI3K δ/γ 的选择性比对其它蛋白激酶高。Phase 3。
- 靶点
Target
Value
PI3Kδ
(Cell-free assay)
23 pM(Ki)
PI3Kβ
(Cell-free assay)
1564 pM(Ki)
PI3Kγ
(Cell-free assay)
243 pM(Ki)
- 体外研究
IPI-145抑制鼠/人类 B细胞增殖，EC50 为0.5 nM/0.5 nM，也抑制人类T细胞增殖，EC50为9.5 nM。
- 体内研究
IPI-145 按10 mg/kg剂量口服处理给药小鼠和大鼠，具有良好的药代动力学, Cmax 和AUC分别为390 ng/mL 和 137 ng•h/mL。IPI-145 (10 mg/kg) 有效作用于鼠DTH 模型，约~50% 耳肿胀。IPI-145 (10 mg/kg) 有效作用于大鼠胶原诱导的关节炎（CIA）模型，这种作用具有剂量依赖性。IPI-145 作用于大鼠CIA模型，防止发炎，且保护关节骨和软骨。IPI-145 (10 mg/kg,QD)有效作用于大鼠佐剂性多关节炎模型。
医药
合成路线 1（1. 合成：1201438-56-3）
产率：93.5%
合成条件：Stage #1: With hydrogenchloride In ethanol; water at 22 - 35℃; for 1.50 h; Stage #2: With ammonium hydroxide In ethanol; water
实验步骤：将中间体（化合物10）（200g）在22℃下在乙醇（900mL; 4.5体积）/水（300mL; 1.5体积）混合物中浆化，然后加入浓盐酸。 HCl（300mL; 1.5体积）并在25-35℃保持1.5小时。加入HCl导致所有固体完全溶解，产生深棕色溶液。 加入氢氧化铵（260mL），将pH调节至8-9。 然后加入多晶型C（0.5g）的产物种子（也可以使用A型种子），将该批次保持10分钟，然后在2小时内加入水（3L; 15体积），结晶 产品。 将批料在20-25℃下保持3.5小时，然后过滤。 将滤饼用水（1L; 5体积）洗涤，然后用庚烷（800mL; 4体积）洗涤，并在52℃下真空干燥23小时，得到155.5g（93.5％）具有99.6％（AUC）的产物。 纯度和93.8％ee（手性HPLC）。
参考文献：
- [1] Patent: US2012/184568, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 83-84 [2] Patent: WO2011/146882, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 119-120
