119740-95-3 N-Boc-N-甲基-3-氨基丙酸甲酯
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用途与制备
作为医药中间体，用于合成（2S，5R）-2-（5-（2-（甲基氨基）乙基）-1,3,4-恶二唑-2-基）-7-氧代-二氮杂双环[3.2.1]6-基硫酸氢盐等医药化合物，是恶二唑类药物合成的关键中间体。
医药中间体
产率：92% 合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 3 h; 实验步骤：实施例19：（2S，5R）-2-（5-（2-（甲基氨基）乙基）-1,3,4-恶二唑-2-基）-7-氧代 - 二氮杂双环[3.2.1] 6-基硫酸氢盐（化合物722）步骤1：3-（叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙酸甲酯的合成：3 - （叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙酸溶液（7.0g，0.032）在室温下，向DMF（100mL）中的K 2 CO 3（13.3g，0.096mol）中加入MeI（9.0g，0.064mol）。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯（2x）萃取。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱0％~10％EtOAc /石油醚）纯化残余物，得到3-（叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙酸甲酯（6.9g，92％），为白色固体。 ESI-MS（EI +，m / z）：118 [M-100 + H] +。步骤2：'3-肼基-3-氧代丙基（甲基）氨基甲酸叔丁酯的合成：3-（叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙酸甲酯（6.9g，0.0317mol）在EtOH（15mL）中的溶液在室温下加入一水合肼（7.7mL，0.158mol）。将反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，然后加入DCM（300mL）。将有机层用水和饱和氯化钠洗涤，用Na 2 SO 4干燥，并浓缩处理，得到3-肼基-3-氧代丙基（甲基）氨基甲酸叔丁酯（6.8g，98％），为粘稠油状物，其直接用于下一步。 ESI-MS（EI +，m / z）：118 [M-100 + H] +。步骤3：3 - （2 - （（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）叔丁酯的合成-3-氧代丙基（甲基）氨基甲酸酯：3-丁基3-肼基-3-氧代丙基（甲基）氨基甲酸酯（4.3g，19.8mmol）和（2S，5R）-6-（苄氧基） - 的0℃溶液 - 将7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸（4.9g，0.0178mol）的DMF（100mL）溶液加入HATU（8.2g，0.0218mol），然后逐滴加入DIPEA（9.6 mL，0.0594 mol）缓慢。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用冰水淬灭。用EtOAc（2x）萃取水层。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱20-60％EtOAc /石油醚）纯化残余物，得到3-（2 - （（25'，5'） - 6-（苄氧基）-7-氧代-1,3-（3-（2'） ，6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）-3-氧代丙基（甲基）氨基甲酸酯（6.7g，78％），为白色固体。 ESI-MS（EI +，m / z）：476 [M + H] +。步骤4：2-（5 - （（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛-2-基）-1-叔丁基酯的合成，3,4-恶二唑-2-基）乙基（甲基）氨基甲酸酯：方法A：将Tf20（7.2mL，0.0423mol）缓慢滴加到-78℃的3-丁基丁醇溶液中（2） - （（25'，5'） - 6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）-3-氧代丙基（甲基）氨基甲酸酯（6.7） g，14.1mmol）和吡啶（9.1mL，0.113mol）的无水DCM（110mL）溶液。将反应混合物温热至0℃，然后在0℃下搅拌3小时。在0℃下非常缓慢地加入NaHCO 3水溶液。分离有机层，水层用DCM（3x）洗涤。将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，浓缩。通过反相biotage（水/乙腈梯度）纯化粗产物，得到2-（5 - （（25，，5，ω）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-叔丁基丁酯。二氮杂 - 双环[3.2.1]辛-2-基）-1,3,4-恶二唑-2-基）乙基（甲基）氨基甲酸酯（3.3g，51％），为浅黄色固体。 ESI-MS（EI +，m / z）：458.0 [M + H] +。 1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ7.45-7.36（m，5H），5.09（d，/ = 11.5Hz，1H），4.94（d，/ = 11.5Hz，1H），4.71（t，/ = 4.5） Hz，1H），3.67-3.59（m，2H），3.37（s，1H），3.31（t，/ = 6.5Hz，2H），2.94-2.86（m，2H），2.82（s，3H），2.32 - 2.28（m，2H），2.15-2.12（m，1H），2.00-1.95（m，1H），1.45（s，9H）。方法B：在室温下向PPh 3（5.3g，20.0mmol）的CH 2 Cl 2（250mL）溶液中加入I 2（5.2g，20.0mmol）。在I 2完全溶解后，将溶液冷却至0℃并加入TEA（7.0mL，50.0mmol）。叔丁基-3-（2 - （（25'，5'） - 6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛烷-2-羰基）肼基）-3-氧代丙基加入（甲基）氨基甲酸酯（4.8g，10.0mol）并将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，加入EtOAc（250mL），过滤溶液以除去POPI13。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱30至50％EtOAc /石油醚）纯化残余物，得到叔丁基2-（5 - （（2S，5fl）-6-（苄氧基）-7 - 氧代-1,6-二氮杂 - 双环[3.2.1]辛-2-基）-1,3,4-恶二唑-2-基）乙基（甲基）氨基甲酸酯（4.1g，85％），为白色固体。 ESI-MS（EI +，m / z）：458 [M + H] +。步骤5-7：按照实施例4中的步骤3-5，取代叔丁基（2-（5 - （（2S，5R）-6-（苄氧基）-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]步骤3中的辛烷-2-基）-1,3,4-恶二唑-2-基）乙基）氨基甲酸酯与叔丁基（2-（5 - （（2S，5R）-6-（苄氧基）-7）氧代 参考文献：
产率：1.129 g 合成条件：With dmap; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0 - 20℃; 实验步骤：步骤2：3-（叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙酸甲酯至冷却的（0℃）3-（叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙酸（1.095g，最大5.29mmol）的额外干燥溶液 向MeOH（0.24mL，5.93mmol）和DCM（5mL）中加入DMAP（0.066g，0.539mmol）。 加入EDCI（1.239g，6.47mmol），将反应混合物温热至室温。 将反应混合物用0.5N HCl水溶液（3×10mL）和盐水（25mL）洗涤。 有机相经Na 2 SO 4干燥，过滤，并真空蒸发，得到所需产物（1.129g，两步98％），为无色油状物。 参考文献：