135042-12-5 (2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸

WGK Germany:3 危险等级:IRRITANT 海关编码:29339900 存储类别:11 - 可燃固体 危险性类别:眼部刺激 类别2

N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸主要用作有机合成和医药化学中间体，用于生物活性分子和多肽类药物分子的合成。在有机合成转化中，N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸中的羧基可以在硼烷的作用下被还原成羟基基团，此外羧基还可以和醇类化合物进行缩合反应生成相应的酯类产物。

医药

合成路线 1（1. 合成：135042-12-5）

产率：78% 合成条件：With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; 实验步骤：将顺式-4-羟基-1-脯氨酸盐酸盐14（0.50g，3.0mmol）溶于6mL THF / H 2 O（2：1）中，然后用10％NaOH水溶液（1.25mL）处理，接着加入二 - 叔丁基二碳酸酯（0.95g，4.42mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过旋转蒸发仪除去THF。通过加入10％KHSO 4水溶液将残余物调节至pH 2。用乙酸乙酯萃取酸性溶液数次。将合并的有机萃取液用H 2 O和盐水洗涤，并经无水Na 2 SO 4干燥。通过旋转蒸发器除去溶剂，得到化合物15，为浆状物（542mg，78％），将其不经纯化用于下一步骤。 [α] D25 = 15.3（c 1.02，MeOH）。 IR（膜）：ν= 3462,2976,2934,1740,1639cm -1。 1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.22（br s，1H），5.11-5.09（m，2H），4.94-4.93（m，1H），4.40（s，1H），3.64-3.62（m，1H） ，3.49-3.44（m，2H），2.27-1.90（s，9H）。 13 C NMR（100MHz，CDCl 3）：δ172.47,151.74,75.81,67.15,55.24,52.27,35.97,25.63ppm。 HRMS（ESI）：C 10 H 18 NO 5的m / z [M + H] +计算值：232.1185;实测值：232.1185。发现：232.1171。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 61, # 3, p. 681 - 694 [2] Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, # 11, p. 4333 - 4363 [3] Tetrahedron Asymmetry, 2015, vol. 26, # 20, p. 1156 - 1166 [4] Patent: TW2017/8221, 2017, A. Location in patent: Page/Page column 92; 93

合成路线 2（2. 合成：135042-12-5）

产率：90% 合成条件：With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 25℃; for 13 h; 实验步骤：（2R，4R）-1-（叔丁氧基羰基）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸：（2R，4R）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐的溶液（50.0g） 首先，用NaOH（32.0g，800mmol）的水（160mL）溶液，然后用Boc 2 O（98.0g，448mmol）处理，在2：1的THF /水（750mL）混合物中，298mmol）。 将反应混合物在25℃下搅拌13小时，然后真空除去THF。 通过加入10％水溶液将残余物调节至pH 2。硫酸氢钾。 用EtOAc（5x）萃取酸性溶液。 用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水Na 2 SO 4干燥，浓缩，得到1C（62.0g，268mmol，90％收率），为白色固体。 LC-MS。 C10H17N05计算值：231.11，实测值[M + H] 232。 'HNMR（400 MHz，DMSO-d6）ö4.16-4.25（m，1H），4.06-4.14（m，1H），3.45-3.54（m，1H），3.07 - 3.14（m，1H），2.25 - 2.39 （m，1H），1.78-1.86（m，1H），1.32-1.44（s，9H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/78609, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00176

合成路线 3（3. 合成：135042-12-5）

产率：91% 合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide In tetrahydrofuran; water at 20℃; Stage #2: With hydrogenchloride In water 实验步骤：向5L三颈烧瓶中加入（R，-α）-4-羟基 - 吡咯烷-2-羧酸（300g，2.228mol），二碳酸二叔丁酯（499.3g，2.228mol）。 ，50％（w / w）NaOH（118mL，2.228mol），THF（2L）和H 2 O（1L）。 将反应物在室温下搅拌过夜。 向反应混合物中加入3N HCl（762mL，2.286mol）。 分离有机层和水层。 将盐水（1L）加入水层中，用THF（1L）萃取。 合并有机层，用MgSO 4干燥并浓缩，得到湿饼。 将湿滤饼与己烷（各2L）共沸两次，得到标题化合物，为白色至灰白色固体（469g，91％收率）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2006/38119, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 19 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2008, vol. 51, # 6, p. 1771 - 1782 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 9, p. 2755 - 2760 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 1991, vol. 34, # 9, p. 2787 - 2797 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 6, p. 2501 - 2511 [6] Patent: WO2017/59178, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 77-78 [7] Patent: US2006/46984, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 28-29 [8] Patent: WO2006/99352, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 25; 30 [9] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [10] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1999, vol. 9, # 14, p. 2095 - 2100 [11] Chemical Communications, 2004, # 10, p. 1208 - 1209 [12] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [13] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [14] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [15] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [16] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [17] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [18] Patent: US2003/162787, 2003, A1 [19] Patent: US2003/69297, 2003, A1 [20] Journal of Fluorine Chemistry, 2008, vol. 129, # 9, p. 781 - 784 [21] Australian Journal of Chemistry, 2015, vol. 68, # 9, p. 1365 - 1372 [22] Patent: EP2933247, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0365