870837-18-6 3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：870837-18-6）

产率：15% 合成条件：With caesium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 100℃; for 1 h; Inert atmosphere 实验步骤：将4-氟-3-甲氧基苯甲醛（85g，0.55mol），4-甲基-1H-咪唑（90.5g，1.1mol）和碳酸铯（268.8g，0.82mol）合并在二甲基甲酰胺（1.7L）中 在100℃下搅拌1小时。 将混合物冷却至室温，过滤，并将滤液真空浓缩。 将残余物溶于水（2L）中并用乙酸乙酯（3×2L）萃取。 将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。 二氧化硅色谱（洗脱剂：2：1石油醚：乙酸乙酯）得到黄色固体，将其用乙酸乙酯（300mL）重结晶，得到标题化合物，为白色固体。 产量：17.8g，0.082mol，15％。 1 H NMR（300MHz，CDCl 3）δ2.31（d，J = 1.0Hz，3H），3.97（s，3H），7.01（m，1H），7.45（d，J = 7.8Hz，1H），7.54- 7.58（m，2H），7.83（d，J = 1.3Hz，1H），10.01（s，1H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2010/100606, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 41-42 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 2, p. 773 - 776 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 13, p. 4083 - 4087 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 9, p. 3140 - 3146 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 9, p. 3140 - 3146 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 21, p. 6523 - 6532,10 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2012, vol. 20, # 21, p. 6523 - 6532 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 19, p. 4630 - 4637 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 17, p. 3488 - 3494

合成路线 2（2. 合成：870837-18-6）

产率：64.6% 合成条件：Stage #1: With bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride In tetrahydrofuran; toluene at -10℃; Inert atmosphere Stage #2: With hydrogenchloride; water In tetrahydrofuran; toluene at 7 - 20℃; 实验步骤：将3-甲氧基-4-（4-甲基-1H-咪唑-1-基）苄腈（3.50g，16.4mmol）在-10℃的氮气气氛中悬浮于四氢呋喃（31.6ml）中，然后加入到甲醇中。使用注射器向所得悬浮液中滴加Vitride（TM，由Sigma-Aldrich Corporation制造）甲苯溶液（65wt％，3.47g，11.2mmol）。在滴加完成后，将溶液在-10℃下搅拌1小时，并通过TLC（硅胶;展开溶剂：乙酸乙酯; UV检测器）确认原料的消失。将丙酮（0.26mL，3.58mmol）加入到反应混合物中并搅拌10分钟，然后将所得混合物滴加到冷却至7℃的5M盐酸（18mL）中，同时搅拌，随后升温至室内温度。将所得溶液滴加到5M氢氧化钠水溶液（20.4mL）和甲苯（32mL）的混合物中，在搅拌下将其预先冷却至7℃，并且升高所得混合物的温度到室温。将下层（水层）与有机层分离，用甲苯（18mL）进一步萃取水层，合并甲苯层和上述有机层。将合并的有机层用10％氯化钠水溶液（18mL×4）洗涤，然后通过硅藻土（1g）垫过滤，并将所得滤液在减压下在50℃的水浴温度下浓缩。 。将残余物在减压下进一步与甲苯共沸蒸馏，得到3.70g含有标题化合物的粗产物。将得到的粗产物在60℃下溶于甲苯（3.5mL）和丙酮（7mL）的混合物中。在搅拌下将℃和正庚烷（15.8mL）缓慢滴加到所得溶液中，使内部温度保持在50℃或更高。在滴加完成后，将溶液在53℃下进行结晶（晶种：lotNo.A6103102），除去水浴并将浆液逐渐冷却至室温并搅拌过夜。将所得浆液进一步冷却至7℃并搅拌9小时30分钟，然后通过过滤收集固体并用丙酮/正庚烷（1/3）混合物洗涤，将其冷却至7℃。将其在减压下在45至50℃下干燥1.5小时，得到2.64g标题化合物（产率：74.4％）。通过HPLC定量测定表明化合物在母液中的损失为0.435g（12.3％）。将上面得到的标题化合物（2.64g）和母液（含有0.435g化合物）混合在一起，浓缩混合物，将浓缩物溶于甲苯（3mL），丙酮（6mL）和叔丁基甲基醚（18mL）的混合物中，将其在48℃加热，然后得到的溶液为冷却至42℃以进行结晶。将所得浆液逐渐冷却至室温并搅拌过夜。向浆液中进一步滴加叔丁基甲基醚（9mL），然后将所得混合物搅拌1小时，冷却至8℃并搅拌1小时，然后在4℃下搅拌过夜（17小时） ）。过滤收集固体，减压干燥，得到1.97g标题化合物（产率：64.6％）。通过HPLC定量测定显示化合物损失到母液中为0.674g（22％）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2011/37244, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 8; 13; 14