化学合成。
医药; 化工
合成路线 1（1. 合成：800402-12-4）
产率：78.1%
合成条件：With N-iodo-succinimide In acetonitrile at 70℃; for 16 h; Inert atmosphere
实验步骤：在氮气氛下，将2-氯-4-氨基吡啶（15g，0.116mol，1eq）的混合物溶于乙腈（200ml）中，在油浴中加热至70℃，缓慢加入NIS（33g） ，0.139mol，1.2当量），搅拌16小时。 冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，将反应元件系统的PH值调节至9-10，用乙酸乙酯（500ml）萃取。 分离有机相，用饱和洗涤液用盐水（100ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-氯-4-氨基-5-碘吡啶（23g，收率：78.1％）。。
参考文献：
- [1] Patent: CN105622638, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0194 [2] Patent: WO2015/38417, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 73; 74 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 55, # 22, p. 10229 - 10240 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 59, # 11, p. 5221 - 5237 [5] Patent: WO2014/207260, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 77 [6] Patent: EP2818472, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0089 [7] Patent: WO2009/44162, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 237 [8] Patent: WO2016/210037, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 36; 37 [9] Patent: EP2108641, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [10] Patent: WO2014/60768, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 93 [11] Patent: WO2014/60767, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 105; 106 [12] Patent: WO2014/60770, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 124 [13] Synlett, 2015, vol. 26, # 18, p. 2570 - 2574 [14] Patent: US2016/251376, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0477; 0480; 0481 [15] Patent: WO2006/59164, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 23-24 [16] Patent: WO2006/67532, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 18 [17] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 23, p. 7107 - 7112 [18] Patent: WO2010/130796, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 103-104 [19] Patent: WO2004/104001, 2004, A2. Location in patent: Page 74-75
合成路线 2（2. 合成：800402-12-4）
产率：41%
合成条件：With sodium acetate; Iodine monochloride In acetic acid at 70℃; for 3.50 h;
实验步骤：4-氨基-2-氯-5-碘吡啶（11）;将4-氨基-2-氯吡啶（3.20g，25mmol）在乙酸（20mL）中与乙酸钠（4.1g，50mmol）一起搅拌。向该混合物中加入一氯化碘（4.1g，25mmol）的溶液。在乙酸（10mL）中，将反应混合物在70℃加热3.5小时。蒸发大部分乙酸并将反应用水（200mL）稀释。用乙酸乙酯（80,70,70mL）萃取产物。合并的萃取液用10％碳酸钠溶液（100mL）洗涤，用5％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤;然后干燥并蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物;用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到少量二碘化产物（618mg，6.5％）;然后得到所需产物4-氨基-5-碘-2-氯吡啶（11）（2.64克，41％），然后是异构4-氨基-2-氯-3-碘吡啶（12）（2.61克，41％） 。 4-氨基-5-碘-2-氯吡啶（11）：1 H-NMR（500MHz，DMSO-d6）：6.48（br s，2H），6.63（s，1H），8.19（s，1H） ）。 4-氨基-2-氯-3-碘吡啶（12）：1 H-NMR（500MHz，DMSO-d6）：6.50（br s，2H），6.54（d，J = 5.36Hz，1H）; 7.74（d，J = 5.68Hz，1H）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2012/123745, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 67-68 [2] Patent: US2013/345181, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 0625; 0631 [3] Patent: WO2016/210034, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 171-172 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 17, p. 4567 - 4570 [5] Patent: CN102449107, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0318; 0319; 0320
合成路线 3（3. 合成：800402-12-4）
产率：49.7%
合成条件：With potassium acetate; Iodine monochloride In acetic acid at 70℃; for 4 h; Inert atmosphere
实验步骤：将2-氯-4-氨基吡啶1（20g，0.15mol），乙酸钾（22.9g，0.23mol）和ICl（27.7g，0.17mol）在冰醋酸（200mL）中的混合物加热至70℃。 持续4小时。 减压浓缩溶剂。 将残余物用10％NaHCO 3溶液（250mL）中和，并用两份300mL的EtOAc萃取。 将合并的有机萃取液用盐水（200mL）洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥。 真空除去溶剂。 粗产物显示碘吡啶2,3和4的混合物，比例为45:45:10。 通过正相制备型HPLC（流动相：60：40,0.1％TFA的己烷-IPA;柱：SunFire Silica 19×150mm，5μm;流速：18.0mL / min）分离所需的化合物2（洗脱2）。 白色固体含量为49.7％（19.7g）。
参考文献：
- [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 77, p. 288 - 297 [2] Journal of Molecular Structure, 2014, vol. 1081, p. 85 - 95 [3] Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 77, # 11, p. 5006 - 5016 [4] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 131, p. 275 - 288
