1195768-23-0 达拉菲尼中间体5

用于合成达拉菲尼（一种医药产品）

医药中间体

630-22-8 步骤C：合成N-(3-(2-(叔丁基)-5-(2-氯嘧啶-4-基)噻唑-4-基)-2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺。向反应器中加入N-{3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺（30g，1当量）和二氯甲烷（300mL）。将反应混合物冷却至10℃，分3次加入N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）（12.09g，1当量），每次加入后搅拌10-15分钟。加入完毕后，将反应混合物升温至20℃，搅拌45分钟。加入水（150mL），搅拌后分层。再次向二氯甲烷层中加入水（150mL），搅拌后分层。将二氯甲烷层浓缩至约120mL。加入乙酸乙酯（210mL），浓缩至约120mL。加入二甲基乙酰胺（270mL），冷却至10℃。分2次加入2,2-二甲基丙烷硫酰胺（1.3g，0.5当量），每次加入后搅拌5分钟。将反应混合物升温至20-25℃，保持45分钟。随后加热至75℃，反应1.75小时。冷却至5℃，缓慢加入水（270mL），控制温度低于30℃。加入乙酸乙酯（120mL），搅拌后分层。向水层中加入乙酸乙酯（210mL），搅拌后分层。再次向水层中加入乙酸乙酯（210mL），搅拌后分层。合并有机层，用水（120mL）洗涤4次，20-25℃搅拌过夜。浓缩有机层至120mL。加热至50℃，缓慢加入庚烷（120mL）。加热至回流，冷却至0℃，保持2小时。过滤固体，用庚烷（2×60mL）洗涤。30℃真空干燥，得到目标产物（28.8g，收率80%）。 参考文献： [1] Patent: WO2011/47238, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 18-20 [2] Patent: WO2014/66606, 2014, A2. Location in patent: Page/Page column 20; 23-24 [3] Patent: WO2015/87279, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 24 [4] Patent: WO2017/37587, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 33-34 [5] Patent: US2009/298815, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 54-55