- 概述
4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯是抗丙肝药物达卡他韦合成的关键中间体。达卡他韦(Daclatasvir)，是美国百时美施贵宝研发的一款丙肝新药，2015年7月24日美国FDA批准其用于慢性丙肝的治疗，商品名Daklinza，是NS5A抑制剂，适用于基因1、2、3和4感染的成年人。其化学名称为N，N’-[[1，1’-联苯]-4，4’-二基双[1H-咪唑-5，2-二基-(2S)-2，1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2，1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C，C’-二甲酯，文献报道4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成，以联苯和溴乙酰溴为底物，以CS为反应溶剂，在AlCl作用下发生傅克酰基化反应，得到产物4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯。
- 4,4'-二(2-溴乙酰基)联苯是有机合成中间体和医药中间体，可用作实验室研发过程和化工医药研发过程中。
- 制备
4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯制备方法包括如下步骤：
(1)-10℃～30℃反应温度下，将催化剂和氯代烷烃溶剂加入反应瓶中混合，待体系降温至-10～30℃，向上体系中滴加溴乙酰溴，滴毕，保温搅拌10～30分钟。滴加含联苯的氯代烷烃溶液，使溴乙酰溴与联苯发生傅克酰基化反应，从而得到第一混合体系。所述氯代烷烃溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和/或四氯化碳；所述催化剂包括(但并不限于)：三氯化铝、氯化锌和/或氯化铁。
(2)升温至室温并不断搅拌，向第一混合体系中加入抗溶剂，在20℃～60℃反应温度下继续反应0.5～8小时，得到含4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系；所述抗溶剂选自C3～C10的烷烃，醚类、酯类；C3～C10的烷烃选自：正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、戊烷、辛烷、壬烷、癸烷；醚类选自：石油醚、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚；酯类选自：乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯；较佳的为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚；更佳的为正庚烷、环己烷。
(3)将含4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯的第二混合体系控温于-5～25℃，搅拌2～5小时，抽滤得到4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯粗品；将得到的粗品室温条件分别于水和二氯甲烷溶液中打浆，过滤，烘干，得精品4，4’-二(2-溴乙酰基)联苯。
医药中间体; 有机合成中间体
合成路线 1（1. 合成：4072-67-7）
产率：84.9%
合成条件：Stage #1: With aluminum (III) chloride In dichloromethane at 0 - 10℃; Stage #2: at 0℃; Reflux
实验步骤：向反应烧瓶中加入138.8g（1.04mol，2.9当量）三氯化铝。加入700ml二氯甲烷，将体系冷却至0-10℃进行搅拌.174.6g（0.87mol，2.4当量）溴乙酰溴滴加过程将温度控制在0至10℃。滴加后，将混合物搅拌10至30分钟.150毫升含有55.8克联苯的二氯甲烷溶液（0.36摩尔，滴加1.0当量）。加完后，搅拌至室温搅拌。同时向体系中加入200ml正庚烷，升温至回流。保持反应温度。 4至5小时，碱性反应完成，产物大量沉淀。将混合物在室温下搅拌3至5小时，抽滤，得到粗4,4'-双（2-溴乙酰基）联苯。将粗产物I悬浮于500ml水中。在室温下加热1至2小时，抽滤4,4'-双（2-溴乙酰基）联苯原油II，将粗产物II在300ml中打浆。将二氯甲烷在室温下搅拌1至2小时。过滤得到4,4'-双（2-溴乙酰基）联苯，在70℃下真空干燥，得到121.3g固体，纯度为99.4％，收率为84.9。百分。
参考文献：
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合成路线 2（2. 合成：4072-67-7）
产率：96%
合成条件：at 20 - 50℃; for 24 h;
实验步骤：2-溴-1- [4' - （2-溴 - 乙酰基） - 联苯-4-基]乙酮逐滴加入溴（13.4g，4.32mL，83.9mmol）在冰醋酸（30mL）中的溶液。 在50℃下，在冰醋酸（100mL）中加入1,1-（联苯-4-基 - 二基）二乙酮（10.0g，42.0mmol）的混合物。加完后，将混合物在室温下搅拌 过滤固体，用氯仿洗涤，得到1,1-（联苯-4,4-二基） - 双（2-溴乙酮，为白色固体，（15.9g，96％）。1H NMR（400MHz，DMSO） -d6）δppm4.98（s，4H）7.85-8.25（m，8H）。
参考文献：
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