146553-06-2 (R)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-2-丙基氨基甲酸叔丁酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：146553-06-2）

产率：99% 合成条件：Stage #1: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h; Stage #2: With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In dichloromethane at 0℃; for 0.17 h; Stage #3: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 0 - 25℃; for 17 h; 实验步骤：向烘箱干燥的100mL圆底烧瓶中加入3（3.0g，15.8mmol），无水CH 2 Cl 2（60mL）和DIPEA（2.5mL，14.2mmol），并将所得溶液冷却至0℃。在0℃下10分钟，加入EDC（3.7g，19.0mmol）和HOBt（2.6g，19.0mmol），为固体。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐（1.9g，19.0mmol）和DIPEA（3.3mL，19.0mmol）。将混合物在0℃下再搅拌1小时，然后使其达到25℃并在相同温度下保持16小时。将反应混合物用CH 2 Cl 2（300mL）稀释，并将有机层用2N HCl（3×180mL），饱和NaHCO 3溶液（2×180mL）和盐水（2×180mL）洗涤。将有机相干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂.11得到的酰胺，为白色固体，无需进一步纯化（3.6g，收率99％）：mp（CHCl 3）138-140℃; 1H NMR（300MHz，DMSO）d1.11（d，J = 6.9Hz，3H），1.33（s，9H），3.07（s，3H），3.69（s，3H），4.36（t，J = 6.9） Hz，1H），7.03（d，J = 6.9Hz，1H）; ESI MS：m / z 255（M + Na）+。将上述化合物（3.7g，15.8mmol）溶于无水THF（100mL）中并冷却至0℃。向该溶液中加入LiAlH 4（660mg，17.4mmol）并将反应搅拌20分钟。消耗起始原料后，如TLC所示，用5％HCl溶液淬灭反应混合物。蒸发有机层，水相用EtOAc（3×30mL）萃取。将有机相干燥（Na 2 SO 4）并真空除去溶剂。得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化（2.6g，收率94％）; mp（CHCl3）82-84℃; 1H NMR（300MHz，DMSO）d1.09（d，J = 7.5Hz，3H），1.36（s，9H），3.83（t，J = 9.9Hz，1H），7.33（d，J = 5.7Hz， 1H），9.39（s，1H）; ESI MS：m / z 173（M + H）+，196（M + Na）+。 参考文献：

• [1] Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, # 34, p. 8957 - 8960 [2] Angew. Chem., 2013, vol. 125, # 34, p. 9126 - 9129,4 [3] Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2014, vol. 57, # 4, p. 275 - 278 [4] Organic Letters, 2002, vol. 4, # 16, p. 2665 - 2668 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 15, p. 3582 - 3586 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 15, p. 3582 - 3586 [7] Patent: CN104211663, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0039; 0040 [8] Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, # 6, p. 1823 - 1830 [9] Organic and Biomolecular Chemistry, 2012, vol. 10, # 18, p. 3739 - 3748 [10] Patent: US2012/184568, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 78 [11] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 3, p. 897 - 911 [12] Patent: WO2009/142569, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 50 [13] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 21, p. 8963 - 8981 [14] Organic Letters, 2010, vol. 12, # 23, p. 5576 - 5579 [15] Chemistry - A European Journal, 2011, vol. 17, # 48, p. 13544 - 13552 [16] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 8, p. 1672 - 1683 [17] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 8, p. 1672 - 1683 [18] British Journal of Pharmacology, 2016, p. 2657 - 2668 [19] Patent: US2015/87658, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0538; 0539; 0540 [20] Synthesis, 1983, # 8, p. 676 - 678 [21] Angewandte Chemie - International Edition, 2010, vol. 49, # 38, p. 6856 - 6859 [22] Helvetica Chimica Acta, 1998, vol. 81, # 5, p. 983 - 1002 [23] Tetrahedron Letters, 2001, vol. 42, # 30, p. 5013 - 5016 [24] Patent: WO2006/76595, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 154 [25] Patent: EP3036251, 2017, B1. Location in patent: Paragraph 0022 [26] Synthetic Communications, 1995, vol. 25, # 8, p. 1255 - 1264 [27] Tetrahedron Letters, 2010, vol. 51, # 14, p. 1819 - 1821 [28] Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, # 29, p. 5173 - 5176 [29] Angewandte Chemie - International Edition, 2016, vol. 55, # 19, p. 5842 - 5845 [30] Angew. Chem., 2016, vol. 128, # 19, p. 5936 - 5939,4 [31] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 14, p. 4047 - 4057 [32] Patent: WO2016/20836, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 53; 54 [33] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 106, p. 15 - 25 [34] Journal of the American Chemical Society, 1999, vol. 121, # 13, p. 2974 - 2986 [35] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1999, vol. 47, # 3, p. 423 - 427 [36] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 18, p. 4777 - 4779 [37] Organic Letters, 2006, vol. 8, # 23, p. 5357 - 5360 [38] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, # 18, p. 3434 - 3442 [39] European Journal of Organic Chemistry, 2008, # 27, p. 4655 - 4664 [40] Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 74, # 15, p. 5614 - 5617 [41] Organic and Biomolecular Chemistry, 2010, vol. 8, # 21, p. 4855 - 4860 [42] Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, # 19, p. 6566 - 6574 [43] Tetrahedron Letters, 2012, vol. 53, # 11, p. 1313 - 1315 [44] Patent: WO2012/68343, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 29; 30 [45] Patent: WO2013/1294, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 42-43 [46] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 15, p. 3067 - 3071 [47] Patent: US2014/309225, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0926 [48] Patent: WO2014/184365, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 43 [49] Patent: WO2014/184350, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 192 [50] Patent: WO2015/11281, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 64-65 [51] Patent: EP2873658, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0460 [52] Patent: WO2015/118057, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [53] Patent: JP2016/11286, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0501 [54] Patent: WO2017/58503, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 299; 300 [55] Patent: WO2017/188720, 2017, A2. Location in patent: Paragraph 222 [56] Patent: WO2018/11163, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 35 [57] European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, vol. 156, p. 21 - 42

合成路线 2（2. 合成：146553-06-2）

产率：95% 合成条件：With benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride; triethylamine In dichloromethane at 0 - 20℃; 实验步骤：将10g（52.85mmol，1.0当量）（S）-2 - （（叔丁氧基羰基）氨基）丙酸溶于无水二氯甲烷（250ml）中，向其中加入29.5ml（211.40mmol，4.0当量）三乙胺和在0℃下加入7.14g（52.85mmol，1.0当量）羟基苯并三唑（HOBt）。向其中加入20.3g（105.70mmol，2.0当量）EDCI.HCl，然后在室温下搅拌30分钟。向其中加入5.7g（58.14mmol，1.1当量）N，O-二甲基羟胺，然后在室温下搅拌数小时。将水加入到反应混合物中，然后使用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥（Na 2 SO 4），过滤，并减压浓缩。所得固体用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到11.7g目标化合物（S） - （1-（甲氧基（甲基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯，为白色固体（ 50.37mmol，产率：95％）。 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ5.23（s，1H），4.68-4.70（m，1H），3.77（s，3H），3.12（s，3H），1.44（s，9H），1.31（d， J = 3.5Hz，3H）。 参考文献：

• [1] Patent: US2018/105527, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0550-0552 [2] Heteroatom Chemistry, 2003, vol. 14, # 7, p. 603 - 606 [3] Synthesis (Germany), 2014, vol. 46, # 3, p. 320 - 330 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2018, vol. 28, # 12, p. 2180 - 2183 [5] Organic Letters, 2000, vol. 2, # 25, p. 4091 - 4093 [6] Patent: WO2013/123456, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00277 [7] Patent: WO2017/6271, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0371; 0372 [8] Patent: WO2018/98209, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0393-0394 [9] Tetrahedron Letters, 2011, vol. 52, # 3, p. 369 - 372 [10] Journal of the American Chemical Society, 1992, vol. 114, # l6, p. 6568 - 6570 [11] Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, # 19, p. 3779 - 3784 [12] Patent: WO2018/11160, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 50

合成路线 3（3. 合成：146553-06-2）

产率：81% 合成条件：With isopropylmagnesium chloride In tetrahydrofuran at -20℃; for 1.50 h; 实验步骤：在氩气的惰性气氛中，将负载鏻的N-BocAla（21）（500mg，0.68mmol）和Me（MeO）NH-HCl（100mg，1.02mmol）悬浮在THF（4ml）中。将所得混合物冷却至-20℃，逐滴加入i-PrMgCl（2M的THF溶液，1.5ml，2.73mmol）。此时，无色溶液变为黄色。将反应混合物在-20℃下搅拌1.5小时，用饱和NaHCO 3水溶液淬灭。水性。 SOLN。加入NH 4 Cl（10ml），用CH 2 Cl 2（2×30ml）萃取。将合并的有机相用H 2 O（2×60ml），盐水（2×60ml）洗涤，干燥（Na 2 SO 4），并真空浓缩，得到白色泡沫。将该白色泡沫用CH 2 Cl 2（仅少量）吸收，并用Et 2 O（50ml）洗涤。这个操作完成了两次。浓缩Et 2 O相，得到化合物（25），为白色残余物，其纯度足够（> 95％）（130mg，81％）。化合物（25）的特征如下：1H-NMR（400MHz，CDCl3）：＃5.27（d，J = 8.76，NH，1H），4.63（br.t，CH-alipha。，1H） ，3.68（s，OCH3,3H），3.13（s，CH3,3H），1.35（s，CH3,9H），1.26（d，J = 6.92，CH3,3H）。 13 C-NMR（50MHz，CDCl 3）：174.02,155.55,79.82,61.97,46.88,32.51,28.72,18.99。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/97812, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 50