106017-08-7 盐酸芦氟沙星

毒性:LD50 in rats, mice (mg/kg): 285, 224 i.v.; LD50 in rabbits, male, female rats (mg/kg): 660, 631, 501 orally (Cecchetti)

• 背景及概述 自1962年萘啶酸问世以来，人们已经合成了数以万计的喹诺酮类化合物并对其活性进行了评估。在其母核（喹诺酮核和1，8-萘啶酮核）的基础上，通过结构改造，如6-和7-位分别引入氟原子和环胺基以及1-位连接不同的取代基（环丙基和氟代苯基等），从而使这类药物的抗菌活性不断得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子结构的优化使喹诺酮的体外活性、抗菌谱及药动学性质更加理想。近年来最重要的进展之一为新开发的喹诺酮如格帕沙星对革兰阳性菌，尤其对肺炎链球菌的活性显著提高，这些药物已成为目前临床上对付呼吸道感染的有力武器。继含氧三环氟喹诺酮药氧氟沙星、左氟沙星上市后，又一个含硫新三环氟喹诺酮药盐酸芦氟沙星于1992年在意大利上市。 盐酸芦氟沙星为三环类喹诺酮类药物，对革兰阴性菌具良好抗菌作用，包括大肠埃希菌、伤寒沙门菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等均具有较强的抗菌活性’ 对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰阳性球菌也有一定的抗菌作用，临床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿道感染。盐酸芦氟沙星体外抗菌活性略逊于氧氟沙星、环丙沙星，但体内抗菌活性与后两者相近，某些抗菌活性还强于后两者，其半衰期长达 35～40 h ，对细菌性慢性支气管炎治愈率100 %，对细菌性前列腺炎有效率达 92 %。盐酸芦氟沙星易渗入体液包括前列腺、胸腔、腹腔液和分泌液，药物在血浆中消除半哀期大于30 h，血药浓度高，持续时间长，口服1次/天，连续服药4d~ 5d，可达稳态血药浓度，在体内不产生积蓄作用，不影响茶碱代谢，不产生结晶尿，不和其它抗菌剂产生交叉耐药性，不易进入中枢神经系统。
• 药理作用 本品通过抑制细菌的DNA螺旋酶。使其DNA合成受阻而起杀菌作用。对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有很好的药理活性。对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、不动杆菌在体内的药理活性大于在体外的抗菌活性。
• 合成路线 路线1：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）为起始原料，经草酰氯氯代后与3-（二乙基氨基）-2-丙烯酸乙酯缩合得到中间体10，该中间体与2-氨基乙硫醇胺解后环合得到中间体12，再与N-甲基哌嗪进行N-烃化，酸性条件下水解并成盐，共6步反应制得目标化合物1，目标化合物总收率为43.2%，如图所示： 路线2：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）为起始原料，经氯化亚砜氯代，与丙二酸二乙酯缩合，N-烃化，与N,N-二甲基-二甲氧基甲缩醛缩合、胺解得中间体7，中间体7在氢化钠作用下环合、酯水解并成盐，共7步得到盐酸芦氟沙星；或者是中间体7在氟化钾作用下环合生成中间体8，再经氢化钠环合得到目标化合物1，具体反应路线如下： 路线3：以2, 3, 4- 三氟硝基苯（15）为起始原料，用 2-巯基乙醇取代得16，再还原成 17，成盐得18，缩合得19，19 用Golod-Jacobs方法，与EMME缩合，接着环合得 20，然后用 HBF 4螯合，再甲哌化、水解、成盐获得 1，具体反应路线如下：
• 药代动力学 口服后，在胃肠道吸收迅速而完全，2 h即达血药峰值，分布于皮肤、脂肪组织、肌肉、腹腔、肺实质、肠道、泌尿道及前列腺等的药物浓度，可高达血药浓度的2～6倍，脑组织中药物浓度低于血药浓度。绝对生物利用度为60%～70%，血浆半衰期长达 36h。连续给药4～5d，血药浓度达稳态，在体内无蓄积作用。50%以上以原型从尿中排泄，1%自胆汁中排泄，其余部分通过肠壁分泌进入肠道，从粪便中排出。
• 临床评价
  1. 经华西医科大学附属医院等Ⅲ期临床治疗综合性泌尿道感染，po首次400mg，然后维持剂量为200mg/d，连续治疗7～14d，临床症状改善率达97 %；在芦氟沙星和培氟沙星治疗急性无并发症膀胱炎的双盲随机多中心比较研究中，463例成年妇女中226例po单剂量芦氟沙星400mg，237例 po单剂量800mg培氟沙星，病人治疗7～20d 后，细菌学治愈率芦氟沙星组和培氟沙星组分别为90% 和84 %；