106017-08-7 盐酸芦氟沙星

毒性:LD50 in rats, mice (mg/kg): 285, 224 i.v.; LD50 in rabbits, male, female rats (mg/kg): 660, 631, 501 orally (Cecchetti)

• 背景及概述 自1962年萘啶酸问世以来，人们已经合成了数以万计的喹诺酮类化合物并对其活性进行了评估。在其母核（喹诺酮核和1，8-萘啶酮核）的基础上，通过结构改造，如6-和7-位分别引入氟原子和环胺基以及1-位连接不同的取代基（环丙基和氟代苯基等），从而使这类药物的抗菌活性不断得到改善且普遍具有良好的耐受性。分子结构的优化使喹诺酮的体外活性、抗菌谱及药动学性质更加理想。近年来最重要的进展之一为新开发的喹诺酮如格帕沙星对革兰阳性菌，尤其对肺炎链球菌的活性显著提高，这些药物已成为目前临床上对付呼吸道感染的有力武器。继含氧三环氟喹诺酮药氧氟沙星、左氟沙星上市后，又一个含硫新三环氟喹诺酮药盐酸芦氟沙星于1992年在意大利上市。 盐酸芦氟沙星为三环类喹诺酮类药物，对革兰阴性菌具良好抗菌作用，包括大肠埃希菌、伤寒沙门菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等均具有较强的抗菌活性’ 对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰阳性球菌也有一定的抗菌作用，临床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿道感染。盐酸芦氟沙星体外抗菌活性略逊于氧氟沙星、环丙沙星，但体内抗菌活性与后两者相近，某些抗菌活性还强于后两者，其半衰期长达 35～40 h ，对细菌性慢性支气管炎治愈率100 %，对细菌性前列腺炎有效率达 92 %。盐酸芦氟沙星易渗入体液包括前列腺、胸腔、腹腔液和分泌液，药物在血浆中消除半哀期大于30 h，血药浓度高，持续时间长，口服1次/天，连续服药4d~ 5d，可达稳态血药浓度，在体内不产生积蓄作用，不影响茶碱代谢，不产生结晶尿，不和其它抗菌剂产生交叉耐药性，不易进入中枢神经系统。
• 药理作用 本品通过抑制细菌的DNA螺旋酶。使其DNA合成受阻而起杀菌作用。对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有很好的药理活性。对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌、不动杆菌在体内的药理活性大于在体外的抗菌活性。
• 合成路线 路线1：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）为起始原料，经草酰氯氯代后与3-（二乙基氨基）-2-丙烯酸乙酯缩合得到中间体10，该中间体与2-氨基乙硫醇胺解后环合得到中间体12，再与N-甲基哌嗪进行N-烃化，酸性条件下水解并成盐，共6步反应制得目标化合物1，目标化合物总收率为43.2%，如图所示： 路线2：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）为起始原料，经氯化亚砜氯代，与丙二酸二乙酯缩合，N-烃化，与N,N-二甲基-二甲氧基甲缩醛缩合、胺解得中间体7，中间体7在氢化钠作用下环合、酯水解并成盐，共7步得到盐酸芦氟沙星；或者是中间体7在氟化钾作用下环合生成中间体8，再经氢化钠环合得到目标化合物1，具体反应路线如下： 路线3：以2, 3, 4- 三氟硝基苯（15）为起始原料，用 2-巯基乙醇取代得16，再还原成 17，成盐得18，缩合得19，19 用Golod-Jacobs方法，与EMME缩合，接着环合得 20，然后用 HBF 4螯合，再甲哌化、水解、成盐获得 1，具体反应路线如下：
• 药代动力学 口服后，在胃肠道吸收迅速而完全，2 h即达血药峰值，分布于皮肤、脂肪组织、肌肉、腹腔、肺实质、肠道、泌尿道及前列腺等的药物浓度，可高达血药浓度的2～6倍，脑组织中药物浓度低于血药浓度。绝对生物利用度为60%～70%，血浆半衰期长达 36h。连续给药4～5d，血药浓度达稳态，在体内无蓄积作用。50%以上以原型从尿中排泄，1%自胆汁中排泄，其余部分通过肠壁分泌进入肠道，从粪便中排出。
• 临床评价
  1. 经华西医科大学附属医院等Ⅲ期临床治疗综合性泌尿道感染，po首次400mg，然后维持剂量为200mg/d，连续治疗7～14d，临床症状改善率达97 %；在芦氟沙星和培氟沙星治疗急性无并发症膀胱炎的双盲随机多中心比较研究中，463例成年妇女中226例po单剂量芦氟沙星400mg，237例 po单剂量800mg培氟沙星，病人治疗7～20d 后，细菌学治愈率芦氟沙星组和培氟沙星组分别为90% 和84 %；
  2. 芦氟沙星（83例），po，qd（剂量200mg，首次400mg）和氧氟沙星（80例），po，bid（剂量300mg），治疗复杂性膀胱炎和上尿道感染，疗程8d，结果细菌清除率芦氟沙星92%，氧氟沙星81%，对于膀胱炎和尿路感染的临床治愈率芦氟沙星分别为78%和75%，氧氟沙星分别为76% 和54%；
  3. 在芦氟沙星治疗慢性细菌性前列腺炎的疗效和安全性方面的开放、多中心研究中，60 例患者，首日剂量400mg，以后200mg/d，疗程4周，结果细菌学治愈率为79 %，临床治愈率为85%，总有效率为93 %，耐受性良好，仅4例出现轻微副作用；
  4. 比较芦氟沙星（首日400mg，以后200mg/d ，共5d）与环丙沙星（250mg，bid， 共7d），对五官科感染包括反复发作性中耳炎、鼻窦炎、咽炎的疗效，结果芦氟沙星组 103 例总有效率为96 %，环丙沙星组95 例，总有效率为85 %。
• 适应症 临床用于肺炎、急慢性支气管炎、支气管扩张合并感染，急性扁桃体炎、急性咽喉炎、急慢性肾盂肾炎、急性膀胱炎、淋病、前列腺炎、急性菌痢、感染性腹泻、沙门菌败血症、以及皮肤软组织化脓感染等。
• 规格 片剂：100mg/片；胶囊剂：100mg/粒。
• 用法用量 成人首次给药400mg，以后每次给药200mg，早餐后口服药1次，疗程7～14d。急性膀胱炎、淋病疗程5d，前列腺炎疗程4周，或遵医嘱。
• 不良反应
  1. 病人对芦氟沙星的耐受性良好，仅少数病人出现胃肠道紊乱等消化系统反应（3.22 %），如上腹不适、恶心、呕吐等；
  2. 神经系统反应有头痛（0.43%）、失眠症（1.33%）。
  3. 其他有疲劳等不良反应（0.51% ）和过敏反应（0.51 %）包括皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。严重者可见舌肿大、声带水肿、呼吸困难、休克等。
• 药物相互作用
  1. 避免与含镁及铝等抗酸药同时服用。
  2. 尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性
  3. 与环孢素合用时可使其血药浓度升高，须监测环孢素血浓度并调整剂量。
  4. 与抗凝药华法林同用时可增强后者抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间并调整剂量。
  5. 与丙磺舒合用时可减少本品自肾小管分泌约50%，因本品血浓度增高而产生毒性。
  6. 与咖啡因合用时可干扰咖啡因的代谢，导致其消除减少，血消除半衰期（T1/2?）延长，并产生中枢神经系统毒性，合用时应严密监测患者咖啡因的血药浓度并调整剂量。
• 注意事项
  1. 使用喹诺酮类药物后在阳光下照射可发生光敏反应，引起小水泡、疹和色素沉着等皮肤反应，因此用药后不要进行紫外线照射、日光浴或在阳光下曝晒。
  2. 饮食可延缓药物的吸收，空腹给药生物利用度高，疗效好。
• 禁忌 1. 对喹诺酮类药物过敏患者禁用本品。 2. 严重肝、肾功能损害及有癫癎、惊厥、精神病史者慎用。
• 孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇、哺乳妇女禁用本品。
• 儿童用药 儿童禁用本品。
• 老年患者用药 老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。
• 主要参考资料 [1] 刘明亮. 喹诺酮的演变. 国外医药：抗生素分册，2006,2: 69-75. [2] 郭晓红等. 盐酸芦氟沙星的合成. 药物研究.2008,17(10):24-25. [3] 王尔华等. 盐酸芦氟沙星合成工艺研究.中国药科大学学报. 1997,28(1):5～8. [4] 何同胜等. 新型长效氟喹诺酮类新药：盐酸芦氟沙星. 医药导报.1997,16(3):130. [5] 刘贺之,龙卿,宋殿坤 主编.实用处方及非处方药物大全.北京：军事医学科学出版社. [6] 廖名龙. 盐酸芦氟沙星.中国新药杂志.1998,7 (2):102-103. [7] 盐酸芦氟沙星胶囊说明书.
• 用于大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等的感染

医药

路线1：

• 步骤：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）为起始原料，经草酰氯氯代后与3-（二乙基氨基）-2-丙烯酸乙酯缩合得到中间体10，该中间体与2-氨基乙硫醇胺解后环合得到中间体12，再与N-甲基哌嗪进行N-烃化，酸性条件下水解并成盐，共6步反应制得目标化合物1。
• 收率：目标化合物总收率为43.2%。

路线2：

• 步骤：以2,3,4,5-四氟苯甲酸乙酯（2）为起始原料，经氯化亚砜氯代，与丙二酸二乙酯缩合，N-烃化，与N,N-二甲基-二甲氧基甲缩醛缩合、胺解得中间体7，中间体7在氢化钠作用下环合、酯水解并成盐，共7步得到盐酸芦氟沙星；或者是中间体7在氟化钾作用下环合生成中间体8，再经氢化钠环合得到目标化合物1。

路线3：

• 步骤：以2,3,4-三氟硝基苯（15）为起始原料，用2-巯基乙醇取代得16，再还原成17，成盐得18，缩合得19，19用Golod-Jacobs方法，与EMME缩合，接着环合得20，然后用HBF4螯合，再甲哌化、水解、成盐获得1。