- 简介
6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮是一种医药中间体，用于制备吉非替尼。吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，是由阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
- 6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮为酮类有机物，可用作医药中间体。
- 制备
称取2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羟基苯腈1mmol，甲脒盐酸盐1.5mmol在10mL水相中，加入CuI催化剂0.1mmol，碱K2CO33mmol，80℃微波加热回流0.5h，微波功率150W。反应结束后冷却至室温，过滤得固体粉末。
医药
合成路线 1（1. 合成：162012-72-8）
产率：88%
合成条件：for 3 h; Reflux
实验步骤：将化合物122（247g，875.6mmol）溶解在三氟乙酸（800mL）中，一次性加入CH 3 SO 3 H（127mL）。 将反应加热至回流3小时，然后冷却至室温并浓缩。 加入2.5N NaOH水溶液以将溶液的pH调节至7，这导致沉淀。 将得到的固体粉碎，剧烈搅拌1小时，然后过滤。 收集固体并在高真空下干燥，得到123（148g，产率= 88％），为棕色固体。
参考文献：
- [1] Tetrahedron Letters, 2005, vol. 46, # 43, p. 7381 - 7384 [2] Patent: US2014/235634, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0390; 0395 [3] Patent: WO2004/94410, 2004, A1. Location in patent: Page 122 [4] Patent: WO2004/113324, 2004, A1. Location in patent: Page 52 [5] Patent: WO2005/13998, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 60 [6] Patent: WO2005/14582, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 70 [7] Patent: WO2004/41829, 2004, A1. Location in patent: Page 65 [8] Patent: WO2004/56812, 2004, A1. Location in patent: Page 63 [9] Patent: WO2004/56801, 2004, A1. Location in patent: Page 61 [10] Patent: WO2004/81000, 2004, A1. Location in patent: Page 59 [11] Patent: WO2004/108711, 2004, A1. Location in patent: Page 57
合成路线 2（2. 合成：162012-72-8）
产率：85%
合成条件：at 140℃; for 4 h;
实验步骤：将甲酰胺（29mL），甲酸铵（3.41g，54mmol）和2-氨基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（6.56g，36.0mmol）的混合物加热至140℃，保持4小时。 冷却至室温后，加入水（75mL）。 在搅拌1小时后，滤出沉淀的7-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，用水洗涤并干燥（灰色固体，5.86g，30.5mmol，85％）。 LC / ESI-MS：m / z = 193 [M + H] +; m / z = 191 [M-H] - ; Rt = 1.53分钟。
参考文献：
- [1] Patent: EP1674467, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [2] Patent: EP1674466, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [3] Patent: US2006/142570, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [4] Patent: US2007/149523, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 13 [5] Patent: US2006/135782, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 23 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009, vol. 17, # 18, p. 6728 - 6737
合成路线 3（3. 合成：162012-72-8）
产率：96%
合成条件：With peracetic acid; sulfuric acid In ethanol at 60℃; for 12 h;
实验步骤：通用方法：向6,7-二甲氧基喹唑啉1a（200.0mg，1.05mmol）的乙醇（20mL）溶液中加入40％过乙酸（1.0mL，5.26mmol）和0.01mL硫酸（1.8mmol）。 将反应在60℃下搅拌4-12小时后（参见表2），然后冷却至室温，加入过量的亚硫酸氢钠（541.8mg，5.26mmol）以除去过氧化物。 搅拌20分钟后滤出固体，减压浓缩滤液，得到粗产物，用乙醇和石油醚洗涤，得到2a，为浅黄色固体（179.7mg，83％），mp>300℃。
参考文献：
- [1] Synthetic Communications, 2014, vol. 44, # 3, p. 346 - 351
