606143-52-6 司美替尼

医药

以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料，经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。 图1为司美替尼的合成路线 （1）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2 的合成0 ℃下，将34 mL发烟硝酸缓慢加入至350 mL 浓硫酸中， 充分搅拌。保持0 ℃， 滴加100g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌1 h。将反应物倒入至1 L 冰水混合物中，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色油状液体，正己烷固化，得灰黄色固体113.8g。 将100g上述产物悬浮于200 mL 水中，保持0 ℃，滴加230 mL氨水，滴毕，室温搅拌约3 h。调pH 至3-4，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体88.7g，收率为88.7%。MS(ESI) m/z: 217.1（M-H）。 （2）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3 的合成室温下，将80g中间体2 加入至200 mL 无水乙醇中，加入8 mL 浓硫酸，回流5h。蒸干溶剂，将残留物加入至120 mL 水中，调pH 至8-9，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体75.7 g，收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3（M+H），269.2（M+Na）。 （3）4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成将50 g 中间体3 和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL 二甲苯中，回流20 h。反应液冷却至0 ℃，抽滤，得黄棕色固体约86 g。得黄色固体70.1 g，收率为79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7（M+H）。 （4）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5 的合成将50g中间体4加入至300 mL DMFDMA中，回流10 h。蒸去溶剂，得浅棕色油状液体，加入乙酸乙酯-正己烷，充分搅拌，抽滤，得淡黄色固体39.9 g。将30 g 上述产物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O 溶液中，50 ℃下分批加入10.3 g 还原铁粉，再加入1 mL 浓盐酸，回流2 h。趁热抽滤，滤液冷却至0 ℃，抽滤，得米白色固体23.7 g，收率为84.3%。MS(ESI) m/z: 457.0、459.1（M+H）。 （5）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成将20g中间体5加入至200 mL 二氯甲烷中，依次加入15.2 mL 三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯，加毕，室温搅拌6 h。水洗，蒸干溶剂，得土黄色固体26.9 g。 将20g上述产物溶于100mL 干燥的DMF 中， 加入12.2gCs2CO3和2.1 mL MeI，60 ℃搅拌5 h。加入50 mL 水，二氯甲烷萃取，合并有机相， 蒸干得黄色油状液体。将上述液体加入至200 mL 乙腈中，再加入18.2 g Cs2CO3及20 g 聚苯乙烯-苯硫酚树脂，室温下搅拌12 h。抽滤，蒸干溶剂，得米白色固体13.4 g，收率91.4 %。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2（M+H）。 （6）5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7 的合成将10 g 中间体6 加入至120 mL 乙腈中， 回流9 h。蒸干溶剂，得土黄色固体，无水乙醇重结晶，得淡黄白色固体6.7g，收率为73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q,2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1（M+H）。 （7）司美替尼1 的合成将5 g 中间体7 及0.94 g 氢氧化钠加入至20 mL 甲醇中，回流2 h。蒸干溶剂，加入40 mL 水，调pH 至3-4，抽滤，滤饼干燥后，得米色固体4.3 g，收率为93.8 %。MS (ESI) m/z:398.0、400.1（M-H）。 有关司美替尼的抗癌药、合成是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23)