- 简介
达沙替尼别名DASA锡IB，是一种灰白至黄色固体的化学品。达沙替尼为抗肿瘤药，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。
- 达沙替尼用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。
- 生物活性
Dasatinib Monohydrate (BMS-354825)是一种新型有效的多靶点抑制剂，作用于靶点Abl，Src 和 c-Kit，IC50分别为 <1 nM，0.8 nM 和 79 nM。
- 靶点
Target
Value
Abl
(Cell-free assay)
0.6 nM
Src
(Cell-free assay)
0.8 nM
c-Kit (D816V)
(Cell-free assay)
37 nM
c-Kit (wt)
(Cell-free assay)
79 nM
- 体外研究
Dasatinib比imatinib更有效地抑制表达野生型Bcr-Abl 和Bcr-Abl突变体的Ba/F3细胞的增殖，T315I突变体除外。相对于imatinib，Dasatinib具有双对数(∼325倍)增加的效能。Dasatinib有效抑制野生型Abl激酶和除T315I外小范围的所有突变体。Dasatinib直接靶向作用于所有突变型Abl激酶域，并以浓度依赖的方式抑制自身磷酸化和底物磷酸化。与imatinib相比，Dasatinib对表达野生型Bcr-Abl的细胞表现出325倍的效能。 TgE骨髓细胞集落百分数在未处理的孔中为100%，在Dasatinib处理的孔中降低为4.12%。在Dasatinib存在下，WT和TgE骨髓细胞形成的集落百分比在统计学上具有显著差异。LMP2A的表达能够促进B淋巴细胞存活和增殖，这能够被以Lyn 和/或c-Abl激酶为靶点的Dasatinib抑制。 Dasatinib治疗抑制一部分甲状腺癌细胞中Src信号，减少生长，并诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。以逐渐增加剂量的纳摩尔级浓度的Dasatinib (0.019 μM到1.25 μM)治疗3天，抑制大约50%的C643，TPC1，BCPAP，和SW1736细胞系生长，而抑制K1细胞系的生长需要更高浓度。10 nM 或50 nM Dasatinib治疗导致BCPAP ，SW1736和 K1细胞中G1期细胞增加9-22%，而S期细胞相应减少7-18%。
- 体内研究
Dasatinib逆转LMP2A/MYC双重转基因小鼠体内的脾肿大。在TgE 小鼠体内，Dasatinib特异性防止LMP2A表达的骨髓B细胞形成集落，并减少脾脏大小。与对照组相比，Dasatinib治疗的Tg6/λ-MYC小鼠中，脾脏肿块显著减小。Dasatinib抑制LMP2A/MYC双重转基因小鼠体内的淋巴结肿大。从LMP2A/MYC双重转基因小鼠移植肿瘤细胞的Rag1KO小鼠体内，Dasatinib逆转脾肿大。Dasatinib治疗抑制表达LMP2A的B淋巴肿瘤细胞中Lyn磷酸化。
- 抗癌原料药中间体/医药中间体
医药
103-76-4
302964-08-5
863127-77-9
一般步骤：向N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（4.00g，10.14mmol）和N-羟乙基哌嗪（6.60g，50.69mmol）的正丁醇（40mL）混合物中加入N,N-二异丙基乙胺（DIPEA，3.53mL，20.26mmol）。将反应混合物在118℃下搅拌加热4.5小时，随后缓慢冷却至室温。通过真空过滤收集沉淀的固体，并用正丁醇（5mL）洗涤，随后干燥。将粗产物（5.11g）溶于热的80%乙醇-水（80mL）中，并通过过滤使溶液澄清。将热滤液用水（15mL）缓慢稀释，并缓慢冷却至室温。通过真空过滤收集析出的固体，用50%乙醇-水（5mL）洗涤并干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基)氨基)-5-噻唑甲酰胺水合物4.27g，产率83.2%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.48 (t, 4H, J = 6.3 Hz), 3.50 (m, 4H), 3.53 (q, 2H, J = 6 Hz), 4.45 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 6.04 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.21 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 11.47 (s, 1H)。
参考文献：
[1] Patent: WO2005/77945, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 52
[2] Patent: US2009/118297, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 32-33
