化学合成。
化学合成
路线1：苯并氧化呋咱-5-羧酸N-氧化物还原法
- 步骤：在装有机械搅拌、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口的2L反应器中，将2,1,3-苯并恶二唑-5-羧酸N-氧化物（80g）溶于无水乙醇（800ml）；在62-70℃下10分钟内加入亚磷酸三乙酯（114.05g）；加热至回流（76-78℃）保持2小时；TLC监测（CHCl3:丙酮:乙酸=100:2:1）反应完全后，真空（30mbar，40℃）除去溶剂得黑色油状物（180g）；加水（400ml）后用乙酸乙酯（400ml+160ml）萃取；有机相用850ml氢氧化钠水溶液（9.5μl）洗涤。
- 条件：亚磷酸三乙酯；无水乙醇；70-78℃；2.17小时；惰性气氛。
- 收率：90%
- 参考文献：[1] Patent: EP2187888, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0087; 0089 [2] MedChemComm, 2015, vol. 6, # 9, p. 1673 - 1678 [3] Journal of Medicinal Chemistry, 1968, vol. 11, # 2, p. 305 - 311
路线2：苯并氧化呋咱-5-羧酸N-氧化物还原法（优化结晶步骤）
- 步骤：在装有机械搅拌、温度计、加料漏斗、回流冷凝器和氮气入口的2L反应器中，将[2,1,3]-苯并恶二唑-5-羧酸N-氧化物（80g）溶于无水乙醇（800ml）；在70±2℃下10分钟内加入亚磷酸三乙酯（114.05g）；加热至回流（76-78℃）保持2小时；TLC监测（CHCl3:丙酮:乙酸=100:2:1）反应完全后，真空（30mbar，40℃）除去溶剂得黑色油状物（180g）；加水（400ml）后用乙酸乙酯（400ml+160ml）萃取；有机相用850ml氢氧化钠水溶液（9.5±2℃）萃取，结晶后滤出干燥得产物65.56g。
- 条件：亚磷酸三乙酯；无水乙醇；70-78℃。
- 收率：90%
- 产物性质：mp=160-161℃；1H NMR（300MHz，DMSO）δ13.8（s，1H）；8.57（s，1H）；8.56（d，1H，J=0.6Hz）；7.87ppm（d，1H，J=0.6Hz）
- 参考文献：[1] Patent: WO2008/143963, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 33-34
路线3：苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸乙酯水解法
- 步骤：室温下向苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸乙酯（0.7g，3.626mmol）的MeOH（30mL）溶液中加入10%NaOH溶液（6mL）；40℃搅拌3小时；反应液用2N HCl酸化至pH~2；水层用DCM（3×150mL）萃取；合并有机相用水（100mL）和盐水（100mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后减压蒸发得产物。
- 条件：Stage #1: 水；氢氧化钠；甲醇；40℃；3小时；Stage #2: 氯化氢；甲醇；水。
- 收率：82%
- 参考文献：[1] Patent: WO2009/158393, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 101
