化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：135716-09-5）
产率：100%
合成条件：With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 20℃; for 2 h;
实验步骤：将4-（2-乙氧基-2-氧代亚乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（22g，81.8mmol）和湿的10Pd / C（2.2g）在乙醇（160mL）中的混合物脱气并用H 2回填。 （三次）。 将混合物在H 2气球下在室温下搅拌2小时。 滤除催化剂，浓缩滤液，得到4-（2-乙氧基-2-氧代乙基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（22.5g，100）。 发现LRMS m / z（M-100）172.1，需要172.1。
参考文献：
- [1] Heterocycles, 2001, vol. 54, # 2, p. 747 - 755 [2] Patent: WO2018/68297, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 135; 136 [3] Patent: WO2018/152329, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 48 [4] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1995, # 6, p. 641 - 644 [5] Chinese Chemical Letters, 2012, vol. 23, # 6, p. 707 - 710 [6] Patent: WO2013/42135, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 18; 19 [7] Patent: US2014/187581, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0158-0161 [8] Patent: US2012/71461, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 123-124; 131-132 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2003, vol. 13, # 13, p. 2167 - 2172 [10] Patent: US5753664, 1998, A [11] Patent: US5073557, 1991, A [12] Patent: US2003/191316, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 32 [13] Patent: US2003/229074, 2003, A1. Location in patent: Page 20 [14] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 6, p. 1880 - 1886 [15] Angewandte Chemie - International Edition, 2013, vol. 52, # 33, p. 8597 - 8601 [16] Angew. Chem., 2013, vol. 125, # 33, p. 8759 - 8763,5 [17] Patent: WO2015/112441, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 62 [18] Patent: US2016/333021, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0370 [19] Patent: CN107793408, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0168; 0172 [20] Patent: US6140333, 2000, A
合成路线 2（2. 合成：135716-09-5）
产率：96.5%
合成条件：Stage #1: With potassium tert -butylate In tetrahydrofuran at 0 - 5℃; for 1 h; Stage #2: at 0 - 20℃; for 2 h; Stage #3: With palladium 10% on activated carbon; hydrogen In ethanol at 20℃; for 24 h;
实验步骤：通用方法：在0-5°下，在搅拌下将膦酰基乙酸三乙酯（52.0g，232.0mmol）的THF（200mL）溶液滴加到叔丁醇钾（43.4g，386.6mmol）的THF（400mL）溶液中。 C并连续搅拌1小时。然后在0-5℃下向该溶液中滴加N-（4-氧代环己基）乙酰胺（30.0g，193.3mmol）的THF（150mL）悬浮液。将所得溶液再搅拌2小时，然后用水（100mL）淬灭。分离后，用乙酸乙酯（2×20mL）萃取所得混合物。然后将10％碳载钯（1.5g）加入到有机层中，并在环境温度和压力条件下进行氢化。将所得溶液搅拌24小时，然后过滤。将滤液真空蒸发，得到无色油状物。将残余物在水（100mL）和二氯甲烷（2×100mL）之间分配，将合并的萃取液干燥（MgSO 4）并真空蒸发，得到1（40.7g，92.6％），为无色半固体。
参考文献：
- [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol. 123, p. 332 - 353 [2] European Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 2014, # 33, p. 7413 - 7425 [3] Patent: US2004/2504, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31
合成路线 3（3. 合成：135716-09-5）
产率：61%
合成条件：With 4-methyl-morpholine; benzotriazol-1-ol; 1-ethyl-(3-(3-dimethylamino)propyl)-carbodiimide hydrochloride In N,N-dimethyl-formamide at 25℃; for 24 h;
实验步骤：步骤A. 1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸乙酯1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸（1g，4.1毫摩尔）（如制备实施例17中所述制备，步骤C在INO291K中制备），乙醇（200标准） （0.284g，0.362ml，6.2mmol），DEC.HCl（1.18g，6.2mmol），HOBT（0.8331g，6.2mmol）和NMM（0.624g，0.678ml，6.2mmol）溶于无水DMF（30ml）中 将混合物在25℃，氩气下搅拌24小时。 将溶液蒸发至干，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCO 3水溶液，水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。 将残余物在硅胶上进行色谱分离，用0.5％（10％浓氢氧化铵的甲醇溶液） - 二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物（0.682g，61％），ESIMS：m / z 272.0（MH +）。
参考文献：
- [1] Patent: EP931078, 2006, B1. Location in patent: Page/Page column 73-74
