1088994-22-2 5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药; 农药

合成路线 1（1. 合成：1088994-22-2）

产率：97% 合成条件：Stage #1: With sodium hydroxide; water In 2-methyltetrahydrofuran at 72℃; for 1.50 h; Stage #2: at 7 - 10℃; 实验步骤：5-甲基-2-嘧啶-2-基苯甲酸（E-4）将来自前一步骤的Ejψ溶液通过在线过滤器加入到目视清洁的100L烧瓶中，浓缩并将溶剂转换为2-MeTHF（ -15 L）。向该溶液中加入水（20L），然后加入氢氧化钠（10N）（2.60L，26.0mol）。加完后，反应变为红色，热源设定为72℃。将混合物在该温度下老化1.5小时，之后通过HPLC分析观察到完全转化。将反应冷却并转移至50L萃取器中。用4L水和10L MTBE冲洗烧瓶，将其加入萃取器中的搅拌混合物中。切割各层，水相用10L MTBE洗涤两次。然后通过在线过滤器将水层重新引入反应器（100L）中进行酸化。向冷混合物中缓慢加入2.3L 12N HCl，引起放热7至10℃。这导致形成米色沉淀（pH = 1）。过滤该沉淀物。将米色滤饼用3mL / g冷水洗涤两次。然后用3mL / g冷的15％MTBE /庚烷和15％PhMe /庚烷洗涤滤饼。最后，用1.5mL / g室温MTBE洗涤，用室温3mL / g庚烷洗涤两次。然后将固体在N 2气流下干燥2天，得到E-4，为浅米色粉末（2.15kg，10.04mol，97％收率）。 HPLC分析显示产物纯度为99.2％。重金属分析显示出264ppm的Pd和19.7ppm的Fe。 Ej4的数据：1H NMR（500MHz，DMSOd6）：12.65（s，1H）; 8.85-8.82（m，2 H）; 7.78（dd，J = 7.89,2.34 Hz，1 H）; 7.49-7.37（m，3 H）; 2.40（s，3 H）。 参考文献：

• [1] Organic Process Research and Development, 2013, vol. 17, # 1, p. 61 - 68 [2] Patent: WO2008/147518, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 43; 45-46 [3] Patent: WO2009/143033, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 30-31 [4] Patent: CN105461699, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0754; 0755; 0756; 0757; 0758; 0759 [5] Patent: WO2015/83094, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 19

合成路线 2（2. 合成：1088994-22-2）

产率：90% 合成条件：With hydrogenchloride; water In acetonitrile at 10 - 22℃; for 50 h; 实验步骤：5-甲基-2-（嘧啶-2-基）苯甲酸（3）向装有顶置式搅拌器，热电偶和HCl-洗涤液的150mL三颈圆底烧瓶中加入12N HCl溶液（17.1mL，8）等于）并冷却至10℃。加入乙腈（5mL，1V）。然后，在10-15℃下分批加入联芳腈2（5.00g）。将反应混合物在10-15℃下老化2小时，并缓慢升温至22℃并在相同温度下老化48小时（100％转化率）。将反应混合物冷却至0℃。加入20重量％的NaCl溶液。将所得浆液在0-5℃下老化6小时。通过过滤收集结晶固体，用水和冷EtOAc冲洗，在氮气吹扫下真空干燥，得到产物3（4.95g，90％分离产率，98.9LCAP纯度）.HPLC方法柱：Zorbax Eclipse Plus C18 50×4.6mm， 1.8μm粒径，柱温：25℃;流速：1.5 mL / min;检测：230nm;流动相：A：水0.1％H3PO4，B：乙腈移动相程序：时间A0 90percent5min 5percent6min 5percent6.1min 90percent8min 90percentCompound A-3：2.19min 参考文献：

• [1] Patent: WO2012/58129, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17