1268454-23-4 [6-(2-氨基-5-苯并恶唑基)咪唑并[1,2-A]吡啶-3-基]-4-吗啉基甲酮

• 生物活性 Serabelisib (TAK-117, INK-1117, MLN-1117)是一种有效的、选择性的，可用于口服的PI3Kα抑制剂，IC50为21 nM。对PI3Kα的选择性比对其他I类PI3K家族成员高100倍以上。
• 靶点 Target Value PI3Kα (Cell-free assay) 21 nM
• 体外研究 对携带有PIK3CA突变的肿瘤细胞系进行TAK-117处理，细胞内PI3K信号通路被有效抑制，细胞增殖阻滞并引起细胞凋亡。INK1117可有效地抑制PI3K（PI3Kα），其选择性比对其他I类PI3K家族成员以及mTOR、其他检测激酶高100倍以上。INK1117有效抑制携带有PIK3CA突变的肿瘤细胞的增殖，抑制胞内AKT的磷酸化和活性。而在PTEN缺陷的肿瘤细胞中，INK1117的活性较弱。
• 体内研究 在携有PIK3CA原癌基因突变的人源癌症（如乳腺癌）的小鼠移植瘤模型中，TAK-117的给药可导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制，在肿瘤组织中，PI3K的药效学标记被抑制。单药给药方式的TAK-118具有临床前抗肿瘤活性，这一活性不受其给药方案的影响，由其血浆暴露量所驱动。相反地，TAK-117在具有PTEN和/或KRAS突变的肿瘤模型中，没有功效。临床前实验证明，TAK-117基本不会破坏糖代谢，不会引起心脏副作用。在大鼠和猴子中，浓度高达50 mg/kg/天仍然耐受良好。在人体重，TAK-117的平均半衰期约为11小时（范围在6-14小时）。重复给药并不会造成TAK-117的积累。此外，在体内外实验中，TAK-117都不会显著地破坏B细胞和T细胞功能。

医药

1. 装配一个5L三颈圆底烧瓶，配备机械搅拌器、热电偶探针、氮气/真空入口和回流冷凝器，并置于加热套中。
2. 在室温下向烧瓶中加入1,4-二恶烷（3.75L）和水（1.25L）。
3. 在室温下依次加入(2-氨基-1,3-苯并恶唑-5-基)硼酸盐酸盐（250g）和(6-溴-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]恶嗪-3-基)(吗啉基)甲酮（210g）。
4. 将反应混合物在室温下搅拌10分钟。
5. 加入碳酸钠（300g），随后在室温下加入Pd(PPh3)4（47g）。
6. 在搅拌下，用氮气喷射反应器约30分钟，通过5至6次真空/氮气循环使反应混合物脱氧。
7. 在轻微的氮气鼓泡下将反应混合物加热至回流（88℃至102℃）并搅拌5至8小时。
8. 通过HPLC监测反应进程。
9. 反应完成后，将反应混合物冷却至75-80℃。
10. 在75-80℃下加入水（3.75L）和乙酸乙酯（1.25L）。
11. 将混合物冷却至室温并搅拌2小时。
12. 过滤混合物，收集的固体依次用水（2×1.25L）、甲醇（1.25L）和乙酸乙酯（2×1.25L）洗涤。
13. 将固体在室温下悬浮于乙酸乙酯（1.5L）中1小时。
14. 过滤悬浮液，用乙酸乙酯（250mL）洗涤固体。
15. 重复步骤13和14两次。
16. 将得到的固体在真空下干燥，得到粗产物（250g，85%收率；HPLC纯度98.1%；Pd含量1831ppm）。
17. 粗产物纯化：将粗产物（250g）在室温下悬浮于甲醇（2.5L）和HCl（158mL）中。
18. 将混合物加热至40至45℃，形成轻微混浊的溶液。
19. 加入木炭（250g），在40至45℃下搅拌30分钟。
20. 将热溶液通过装有2英寸硅藻土床的聚合物垫过滤，滤饼用甲醇（3×500mL）洗涤。
21. 将滤液重新装入烧瓶（Pd含量：330ppm）。
22. 将溶液加热至40至45℃，加入木炭（50g）和二氧化硅硫醇（50g）。
23. 在40至45℃下搅拌30分钟后，将热溶液通过聚合物垫过滤，滤饼用甲醇（250mL）洗涤。
24. 重复步骤22和23一次。
25. 在30-35℃下真空浓缩至约2.5L。
26. 将溶液冷却至10至15℃，加入浓氨水溶液（200mL）调节pH至8-9。
27. 将反应混合物冷却至0至5℃，搅拌1至2小时。
28. 过滤混合物，滤饼依次用水（2×500mL）和甲醇（2×500mL）洗涤。
29. 将固体转移至圆底烧瓶，在室温下悬浮于乙酸乙酯（2.5L）中2-3小时。
30. 过滤收集固体，用乙酸乙酯（750mL）洗涤。
31. 将固体在约50℃下真空干燥至恒重，得到目标化合物（180g，61%收率；HPLC纯度98.5%；1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8-7.65 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.3-7.2 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 8H)；Pd含量1ppm。 参考文献： [1] Patent: WO2013/71272, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 00342-00380