175291-56-2 (2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(((苄氧基)(羟基)磷酰基)氧基)丁酸
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安全说明
危险性质：非危险化学品
用途与制备
化学合成；生命科学。
化学合成；生命科学
产率：67% 合成条件：Stage #1: With phosphorus trichloride In tetrahydrofuran at -5 - 5℃; for 0.08 h; Inert atmosphere Stage #2: With 2,6-dimethylpyridine In tetrahydrofuran at -5 - 5℃; Inert atmosphere 实验步骤：氨基酸磷酸化的一般程序在下面的描述中，“体积”当量是每克限制性试剂（例如，干燥氨基酸）1mL液体。氨基酸干燥水合形式的氨基保护氨基酸（水合指定）在使用前将> 0.5％（重量）水干燥。将氨基保护的氨基酸（1.0当量的干燥化合物）加入烧瓶中。加入无水THF（4体积，EMD OmniSolv HPLC级，> 99.99％），并在烧瓶外部标记总体积。将混合物在70℃浴中加热，并通过在700毫巴下蒸馏除去THF（约2体积）。然后用干燥的THF将溶液稀释至原始的标记体积。该蒸馏和稀释循环再重复两次。通过Karl-Fischer（KF）滴定，氨基酸溶液的最终水含量应<0.20％（重量）。步骤一：二氯亚磷酸酯制备向用氮气冲洗的烧瓶中加入THF（8体积）。将溶剂冷却至0℃并将PC13（1.30当量，Aldrich，Reagent Plus级，99％）以保持溶液在0-5℃的速率加入烧瓶中。当添加完成且溶液温度低于2.5℃时，可以任选地以保持反应温度在-5℃的速率加入合适的碱如吡啶（Aldrich，无水，99 +％）（1当量）。至5°C。当二氯亚磷酸酯由叔丁醇制备时，该任选步骤特别有用。在反应温度低于2.5℃的情况下，以使反应保持在-5至5的速率加入合适的醇如叔丁醇或苄醇（BnOH; Aldrich，ACS级，99 +％）（1.50当量）。 C。然后将溶液在0-5℃下搅拌5分钟，通过31P NMR（在CDCl 3中）确认PC13的消耗。然后将合适的碱如2,6-二甲基吡啶（Aldrich，> 99％）（3.00当量;如果先前加入碱，则为2.00当量）以将反应保持在-5至5℃的速率加入烧瓶中。这形成稠浆。步骤二：亚磷酸酯中间体制备将合适的碱如2,6-二甲基吡啶（1.0当量）加入到干燥的氨基保护的氨基酸（APG-A.A。）溶液中。然后将该溶液以保持反应在-5至5℃的速率加入到步骤1的混合物中。使用额外的THF（1体积）冲洗含有APG-A.A的烧瓶。溶解到反应中。在加入后5分钟开始以10分钟的间隔进行HPLC测定（方法1）以确认反应完成（APG-AA与中间亚磷酸酯在225 / 210nm处的比例没有变化）。步骤三：水解为亚磷酸酯后观察到三个一致的HPLC迹线，将H 2 O（3.6体积）以不允许反应进入10℃以上的速率加入烧瓶中。在添加过程中，形成两相溶液。步骤四：氧化成磷酸盐然后将合适的氧化剂加入到两相混合物中。当氧化剂是NaBrO3 / NaBr时，在0℃下将固体NaBr（2.32当量，Aldrich，ACS级，99 +％）加入到反应器中的两相混合物中;然后以保持反应在0-5℃的速率加入NaBrO 3水溶液（20重量％水溶液）（0.48当量，Riedel-de-Haen，puriss级，98％NaBrO 3在去离子水中）。在氧化剂添加完成后，除去冷却以使反应温热至环境温度，小心不要使反应放热至高于30℃。进行HPLC测定（方法1）以确认反应完成（亚磷酸酯中间体<1.5Apercent在225 / 210nm处）。当观察到反应完成时，将Na 2 S 2 O 5（1体积，Sigma-Aldrich，ACS级，97 +％Na 2 S 2 O 5在去离子水中）的水溶液（10wt％>在水中）一次性加入烧瓶中。实施例2.Fmoc （BnO）磷酸苏氨酸6.7％产率。 1H NMR（400MHz，DMSO）：δ7.89（d，2H），7.78（d，2H），7.71（d，1H），7.38（m，9H），4.92（d，2H），4.81（m，1H） ），4.26（m，4H），1.30（d，3H）; 13C NMR（400MHz，DMSO）：δ170.95（s，1C），156.51（s，1C），143.74（d，2C），140.65（d，2C），136.96（d，1C），128.29（s，2C） ），127.89（s，1C），127.61（s，2C），127.50（s，2C），127.03（s，2C），125.40（d，2C），120.04（s，2C），73.10（d，1C） ，67.35（d，1C），66.05（s，1C），58.59（d，1C），46.59（s，1C），18.17（d，1C）; 31P NMR（400MHz，DMSO）：δ-2.27; HRMS：[MH +] = 512.14700（计算值= 512.14688）;比旋度：+ 5.99° 参考文献：