化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：6269-89-2）
产率：81%
合成条件：at 100℃; for 6 h;
实验步骤：在100℃下，将1-氯-4-硝基苯（650g，4.140mol）在二甘醇二甲醚（1L）中的溶液加入到哌嗪（2.84Kg，33.12mol）在二甘醇二甲醚（500mL）中的溶液中，得到的物质为 在100℃下搅拌6小时。 将混合物冷却至40-45℃，加入水（5L）; 温热至室温并搅拌1小时。 过滤沉淀的固体，用水（1L），石油醚（500mL）洗涤并干燥，得到700g（81％）4-硝基苯基哌嗪G，为黄色固体。 [TLC系统：乙酸乙酯：石油醚（3：7）; Rf值：0.70]。
参考文献：
- [1] Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, # 31, p. 5655 - 5659 [2] Organic Letters, 2016, vol. 18, # 20, p. 5272 - 5275 [3] Patent: WO2016/79536, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35 [4] Patent: WO2017/203270, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 30; 33; 34 [5] Patent: WO2018/45106, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00133 [6] Patent: WO2018/45104, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 00158 [7] Patent: US2011/9390, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17 [8] Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1984, vol. 23, # 7, p. 650 - 654 [9] Journal of the American Chemical Society, 1951, vol. 73, p. 3100,3101 [10] Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, # 31, p. 5661 - 5665 [11] Journal of the American Chemical Society, 2017, vol. 139, # 33, p. 11357 - 11360
合成路线 2（2. 合成：6269-89-2）
产率：90%
合成条件：With trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 1 h;
实验步骤：步骤：5b合成1-（4-硝基 - 苯基） - 哌嗪。程序：TFA（6ml）并加入到4-（4-硝基 - 苯基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液中（ 将2g，0.07166mol）的DCM（20ml）溶液在室温下搅拌1小时。 通过TLC（10％MeOH：CHCl 3）监测反应。 浓缩反应混合物，残余物用水洗涤，减压干燥，得到2.2g（产率90％）固体1-（4-硝基 - 苯基） - 哌嗪。
参考文献：
- [1] Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, # 15, p. 2549 - 2552 [2] Patent: WO2012/59932, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 118 [3] Tetrahedron Letters, 1997, vol. 38, # 23, p. 4091 - 4094 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 8, p. 3086 - 3090
合成路线 3（3. 合成：6269-89-2）
产率：55%
合成条件：With potassium carbonate In N,N-dimethyl-formamideReflux
实验步骤：将1.01g（5mmol）1-溴-4-硝基苯，1.5g K 2 CO 3,1.16g（6mmol）哌嗪在10mL DMF中的悬浮液加热至回流过夜。 冷却后，将反应混合物用水稀释，用EA萃取，有机层用水洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥并通过快速色谱法纯化（PE：EA = 30：1,15）。 ：1,10：1）得到566mg（55％）黄色固体。
参考文献：
- [1] Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, # 31, p. 5655 - 5659 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 15, p. 3057 - 3061 [3] Patent: EP2036909, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12 [4] Tetrahedron Letters, 1999, vol. 40, # 31, p. 5661 - 5665 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, vol. 14, # 19, p. 6666 - 6678 [6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 137, p. 117 - 125
