319474-34-5 4-碘-7-氮杂吲哚

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药; 有机合成

合成路线 1（1. 合成：319474-34-5）

产率：48% 合成条件：Stage #1: With acetyl chloride; sodium iodide In acetonitrile at 80℃; for 96 h; Stage #2: With sodium hydroxide; water In tetrahydrofuran 实验步骤：第2部分：4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（12.9g，84.3mmol）和NaI的溶液向乙腈（150mL）（40g，168mmol）中缓慢加入乙酰氯（12.6mL，176mmol）。将混合物在80℃下搅拌4天，然后真空除去过量的乙腈。向残余物中加入300mL 10％K 2 CO 3（水溶液），用CH 2 Cl 2（3×100mL）萃取混合物。将合并的有机萃取液用10％亚硫酸氢钠（水溶液）和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物（22.2g）。向该粗产物的THF（150mL）溶液中加入1M NaOH（100mL）。将混合物在室温下搅拌2小时，然后真空蒸发溶剂，用水稀释并用CH 2 Cl 2萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得棕色固体用硅胶色谱纯化，用乙腈重结晶，得到纯的4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（9.75g，48％）。 MS（ES +）：245 [MH +]。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2018, [2] Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, # 9, p. 1527 - 1529 [3] Patent: US2004/186124, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 14 [4] Patent: US2011/282056, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 16 [5] Patent: WO2014/121883, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 54 [6] Patent: EP2487180, 2012, A1

合成路线 2（2. 合成：319474-34-5）

产率：92% 合成条件：With sodium methylate In methanol; ethanol for 1 h; Reflux 实验步骤：将间氯苯甲酸（14g，54mmol）的乙酸乙酯（30mL）溶液滴加到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.3g，45mmol）的乙酸乙酯溶液中（在0℃下搅拌1小时，同时搅拌。滴加完成后，将混合物在室温下搅拌3小时，然后在0℃下静置。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥。将晶体溶于水（30mL）中，然后加入30％K 2 CO 3直至溶液的pH达到10.将溶液在室温下静置1小时，然后在0℃下静置1小时。过滤收集所得沉淀物，用乙醚洗涤，得到3.5g（58％）N-氧化物。将N-氧化物（3.0g，22mmol）溶解在DMF（16mL）中。将所得溶液在50℃下加热，并在70℃下向该溶液中滴加甲磺酰氯（4.7mL，60mmol）的DMF（6.4mL）溶液。将该反应溶液在75℃下搅拌2小时。将反应溶液加入冰中，在0℃下用10N NaOH中和，然后在室温下搅拌1小时。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并在60℃下减压干燥，得到2.7g（80％）目标4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2.7g，18mmol）和NaI（13g，88mmol）溶解在乙腈（28mL）中，并且CH 3 COCl（3.5mL，50mmol）是在室温下搅拌下加入。将反应溶液在85℃加热12小时，然后冷却至室温，向其中加入10％Na 2 CO 3（28mL）和10％NaHSO 3（28mL），然后在室温下搅拌15分钟。向其中加入乙酸乙酯进行分离，有机层用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱纯化，得到4-碘-1-N-乙酰基 - 吡咯并[2,3-b]吡啶（2.0g）和4-碘-1H。 - 吡咯并[2,3-b]吡啶（2.3g）。将4-碘-1-N-乙酰基 - 吡咯并[2,3-b]吡啶（2.0g，7.0mmol）溶解在乙醇（70mL）中，并在含有28％甲醇钠（1.4mL，7.0mmol）的甲醇中回流。 1小时浓缩反应溶液，并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分离。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后与上面得到的4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2.3g）合并。将混合物从乙醇中重结晶，得到4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（4.0g，92％）。 4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：1 H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ12.01（s，1H），7.89（d，1H，J = 5.0Hz），7.59（t， 1H，J = 3.1Hz），7.51（d，1H，J = 5.0Hz），6.27（d，1H，J = 3.4Hz）。 参考文献：

• [1] Patent: EP2487180, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 20 [2] Patent: WO2007/84667, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 93

合成路线 3（3. 合成：319474-34-5）

产率：80% 合成条件：Stage #1: With sodium iodide In acetonitrile at 20 - 85℃; for 12 h; Stage #2: With sodium carbonate; sodium hydrogensulfite In water at 20℃; for 0.25 h; 实验步骤：将间氯苯甲酸（14g，54mmol）的乙酸乙酯（30mL）溶液滴加到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.3g，45mmol）的乙酸乙酯溶液中（在0℃下搅拌1小时，同时搅拌。滴加完成后，将混合物在室温下搅拌3小时，然后在0℃下静置。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥。将晶体溶于水（30mL）中，然后加入30％K 2 CO 3直至溶液的pH达到10.将溶液在室温下静置1小时，然后在0℃下静置1小时。过滤收集所得沉淀物，用乙醚洗涤，得到3.5g（58％）N-氧化物。将N-氧化物（3.0g，22mmol）溶解在DMF（16mL）中。将所得溶液在50℃下加热，并在70℃下向该溶液中滴加甲磺酰氯（4.7mL，60mmol）的DMF（6.4mL）溶液。将该反应溶液在75℃下搅拌2小时。将反应溶液加入冰中，在0℃下用10N NaOH中和，然后在室温下搅拌1小时。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，并在60℃下减压干燥，得到2.7g（80％）目标4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2.7g，18mmol）和NaI（13g，88mmol）溶解在乙腈（28mL）中，并且CH 3 COCl（3.5mL，50mmol）是在室温下搅拌下加入。将反应溶液在85℃加热12小时，然后冷却至室温，向其中加入10％Na 2 CO 3（28mL）和10％NaHSO 3（28mL），然后在室温下搅拌15分钟。向其中加入乙酸乙酯进行分离，有机层用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱纯化，得到4-碘-1-N-乙酰基 - 吡咯并[2,3-b]吡啶（2.0g）和4-碘-1H。 - 吡咯并[2,3-b]吡啶（2.3g）。将4-碘-1-N-乙酰基 - 吡咯并[2,3-b]吡啶（2.0g，7.0mmol）溶解在乙醇（70mL）中，并在含有28％甲醇钠（1.4mL，7.0mmol）的甲醇中回流。 1小时浓缩反应溶液，并在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分离。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后与上面得到的4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（2.3g）合并。将混合物从乙醇中重结晶，得到4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（4.0g，92％）。 4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：1 H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ12.01（s，1H），7.89（d，1H，J = 5.0Hz），7.59（t， 1H，J = 3.1Hz），7.51（d，1H，J = 5.0Hz），6.27（d，1H，J = 3.4Hz）。 参考文献：

• [1] Patent: EP2487180, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 20