化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：545445-40-7）
产率：92%
合成条件：With triethylamine In 1,4-dioxane at 110℃; for 4.50 h;
实验步骤：在室温下，将100g（0.60μM）中间体（2）溶于400ml 1,4-二恶烷中，加入60ml（0.66μM）吗啉和210ml（1.50μM）三乙胺。 将温度升至110°C。 TLC检测4.5小时反应完成，冷却至室温，仍然沉淀固体。 过滤，滤液减压蒸馏，蒸发得到黄色固体，用乙醚（2×400ml）洗涤，用水（2×200ml）洗涤，干燥，得到白色固体粉末100.5g （理论产量为108.5g），产率为92％。
参考文献：
- [1] Patent: CN104513239, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0197; 0238; 0241; 0242 [2] Monatshefte fur Chemie, 2017, vol. 148, # 8, p. 1477 - 1482 [3] Patent: CN104327074, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0151; 0152; 0153 [4] Patent: CN104311558, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0150; 0151; 0152 [5] Patent: CN104277041, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0155; 0156; 0157 [6] Patent: CN104311574, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0147; 0148 [7] Patent: CN104277039, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0151; 0152; 0153 [8] Patent: CN104311557, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0140-0141 [9] Patent: CN104311575, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0154; 0155 [10] Patent: CN104277040, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0144-0146 [11] Patent: CN104277038, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0153-0155 [12] Patent: WO2004/83177, 2004, A2. Location in patent: Page 161 [13] Patent: EP3147283, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0083
合成路线 2（2. 合成：545445-40-7）
产率：30.2%
合成条件：With lithium carbonate In N,N-dimethyl-formamide at 130℃; for 3 h;
实验步骤：在室温下用Li 2 CO 3（1.5g，20.3mmol）处理3（1.3g，100.0mmol）和吗啉在DMF（5mL）中的溶液。 然后将所得混合物在130℃下加热3小时。 然后将反应混合物冷却至25℃并过滤。 浓缩滤液，通过快速色谱法（乙酸乙酯/石油醚= 1：2）纯化残余物。 得到棕色固体4产物（0.6g，30.2％）。熔点 123-126℃，1H NMR（CDCl3,300MHz）δ：6.15（s，1H，NH），5.56（t，J = 1.5Hz，1H，= CH），3.82-3.85（m，4H，2CH2） ），3.30-3.36（m，2H，CH2），2.87-2.90（m，4H，2CH2），2.33-2.40（m，2H，CH2）; MS（ESI）：183.1 [M + H] +。
参考文献：
- [1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 82, p. 545 - 551 [2] Patent: CN103601670, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0080-0082 [3] Patent: US2003/181466, 2003, A1
