228244-04-0 (S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈

危险品运输编号:3439 WGK Germany:3 海关编码:29339900 存储类别:10 - 可燃性液体

• 简介 (S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈为腈类衍生物，可用作生化试剂。
• 反应路线 (S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成反应式如下图：
• 用于合成脯氨酰寡肽酶抑制剂。

医药

合成路线 1（1. 合成：228244-04-0）

产率：76% 合成条件：With 1,3,5-trichloro-2,4,6-triazine In N,N-dimethyl-formamide at 20℃; for 1 h; 实验步骤：通用方法：将化合物2（5g，23.3mmol）和氰尿酰氯（2.58g，14.0mmol）在DMF（10mL）中的混合物在室温下搅拌1小时（通过TLC监测）。 反应完成后，将溶液用EtOAc萃取，洗涤，干燥，浓缩，并通过硅胶快速色谱法纯化，用PE / EA（1/1，v / v）的混合物洗脱，得到3（3.48） g，76％），为白色固体。 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ4.76（s，1H），3.51（s，2H），2.34-2.31（m，1H），2.17-2.10（m，2H），1.90-1.87（m，1H）， 1.49（s，9H）。 MS（ESI）m / z 197 [M + H] +。 参考文献：

• [1] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, vol. 60, # 35, p. 8544 - 8551 [2] Canadian Journal of Chemistry, 2007, vol. 85, # 2, p. 85 - 95 [3] Synthetic Communications, 2009, vol. 39, # 3, p. 395 - 406 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 23, p. 7418 - 7429 [5] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 75, p. 111 - 122 [6] Tetrahedron, 2009, vol. 65, # 46, p. 9536 - 9541 [7] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, # 23, p. 5257 - 5261 [8] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 21, p. 6672 - 6684 [9] Tetrahedron, 2010, vol. 66, # 34, p. 6718 - 6724 [10] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 10, p. 3524 - 3548 [11] Letters in Organic Chemistry, 2013, vol. 10, # 3, p. 159 - 163 [12] Patent: WO2014/20462, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 9 [13] Patent: CN107033054, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0070; 0071; 0075; 0076-0082; 0111; 0115-0118

合成路线 2（2. 合成：228244-04-0）

产率：50% 合成条件：Stage #1: With triethylamine; isobutyl chloroformate In dichloromethane at -25℃; for 0.75 h; Stage #2: With ammonia In methanol; dichloromethane at 20℃; for 16 h; Stage #3: With triethylamine; trifluoroacetic anhydride In tetrahydrofuran 实验步骤：向火焰干燥的烧瓶中加入2克（9.3毫摩尔）N-Boc脯氨酸，然后加入93毫升二氯甲烷和4.24克（41.85毫摩尔）三乙胺。然后将反应混合物冷却至-25℃并滴加2.5克（18.6毫摩尔）氯甲酸异丁酯。在该低温下搅拌45分钟后，将0.83克（49毫摩尔）氨作为7N甲醇溶液加入到反应混合物中。将烧瓶温热至环境温度并再搅拌16小时。此后，将反应混合物蒸发至干，并在200mL EtOAc中重构。将有机层洗涤四份15mL的1N HCl，用MgSO 4干燥并蒸发至干。然后根据通用程序E使用1.9克（18.88毫摩尔）三乙胺和2.34克（11.16毫摩尔）三氟乙酸酐在93毫升THF中将粗物质立即脱水成腈。在标准后处理和纯化技术（柱色谱，25％EtOAc的己烷溶液）后，回收0.91克（4.65毫摩尔，50％）标题产物，为黄色油状物。 1H NMR（300MHz，CDCl3）δ4.53（d，J = 5.5Hz，0.5H），4.48-4.38（m，0.5H），3.57-3.41（m，1H），3.41-3.22（m，1H）， 2.31-1.92（m，4H），1.47（d，J = 9.4Hz，9H）。 13 C NMR（75MHz，CDCl 3）δ153.25,119.38,81.64,47.39,45.93,31.86,31.01,28.52,24.88,24.04。 参考文献：

• [1] Patent: US2012/214858, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 27-28 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 10, p. 3524 - 3548 [3] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, vol. 60, # 35, p. 8544 - 8551 [4] European Journal of Organic Chemistry, 2013, # 26, p. 5886 - 5892 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 23, p. 7418 - 7429 [6] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 75, p. 111 - 122

合成路线 3（3. 合成：228244-04-0）

产率：66% 合成条件：With pyridine In ethyl acetate; N,N-dimethyl-formamide; acetonitrile 实验步骤：制备116（2S）-2-氰基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯将草酰氯（11.0ml，0.126mol）和DMF（11.4ml，0.138mol）在MeCN（170ml）中的溶液用溶液处理。 在0℃下，在MeCN（30ml）中的N-Boc-L-脯氨酸酰胺（12.3g，0.57mol）和吡啶（20.4ml，0.253mol），并在该温度下搅拌15分钟。 将反应混合物用EtOAc稀释并用H 2 O（* 3）洗涤。 将有机萃取物用无水MgSO 4干燥并过滤。 减压除去溶剂。 将残余物在二氧化硅柱上纯化，用戊烷：EtOAc（80:20）的溶剂梯度逐渐变为（60:40），得到标题化合物（7.40g，66％）。 1H nmr：（d6DMSO）1.40（9H，s），1.88（2H，brs），2.05-2.30（2H，m），3.21（1H，m），3.35（1H，brs），4.60（1H，d）。 MS：214（MNH4 +） 参考文献：

• [1] Patent: US2002/151535, 2002, A1