87808-48-8 3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯

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3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯在医药和农药领域有广泛应用，可作为中间体用于合成多种药物和农药分子，如相关专利和文献中提及的含氟、金刚烷结构的药物分子。

医药; 农药

合成路线 1（1. 合成：87808-48-8）

产率：96% 合成条件：Stage #1: for 2 h; Reflux Stage #2: at 0 - 20℃; for 1 h; 实验步骤：步骤1：3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯的合成：将3-氟-4-甲基苯甲酸（20g，130mmol）的亚硫酰氯（80ml）溶液加热回流2小时（TLC显示 没有起始材料）并且蒸发挥发物。 在0℃下，在搅拌下向残余物中滴加MeOH（100ml）。 将混合物在室温下搅拌1小时。 浓缩反应物并用EtOAc稀释并用盐水洗涤。 将有机层用无水Na 2 SO 4干燥，过滤并蒸发，得到产物，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步骤。 （21克，96％）。 参考文献：

• [1] Organic Process Research and Development, 2008, vol. 12, # 6, p. 1137 - 1141 [2] Patent: WO2011/100433, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 56 [3] Patent: WO2014/102376, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45 [4] Patent: WO2014/102377, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [5] Patent: WO2012/80221, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 82 [6] Patent: US2013/274260, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0615 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 15, p. 6058 - 6080 [8] Patent: EP1748048, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 40 [9] Journal of Chemical Research, 2016, vol. 40, # 4, p. 224 - 227 [10] Patent: WO2017/156165, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00570-00572

合成路线 2（2. 合成：87808-48-8）

产率：82.9% 合成条件：With potassium carbonate In ethyl acetate; acetone at 25 - 90℃; for 175.20 h; 实验步骤：实施例24rel-3- [2-氟-4 - （（1S，2S，3R，5S，7S）-5-羟基 - 金刚烷-2-基氨基甲酰基） - 苄基] -4-氧代-1-苯基-1,4- - 二氢 - [1,8]二氮杂萘-2-甲酸甲酯将3-氟-4-甲基 - 苯甲酸（2.5g，16.2mmol）的丙酮（27.0mL）溶液用碳酸钾（5.83g， 42.2mmol）和硫酸二甲酯（6.14g，4.6mL，48.7mmol）。将反应在25℃搅拌24小时，然后加热至90℃保持8小时。此时，反应冷却在25℃下搅拌6天。此时，将反应物通过烧结玻璃漏斗过滤。用丙酮彻底洗涤碳酸钾滤饼。将滤液真空浓缩。残余物。然后将其溶于乙酸乙酯（30mL）和三乙胺（7mL）中并在25℃下搅拌30分钟。然后将溶液转移至分液漏斗中并用水（1×75mL），2N洗涤。盐酸水溶液（1×75mL）和饱和氯化钠水溶液用硫酸钠干燥（1×75mL），过滤并真空浓缩，得到3-氟-4-甲基 - 苯甲酸甲酯（2.26g，82.9％），为浅黄色油状物。 ES + -HRMS m / e计算值C 9 H 9 O 2 F [M + H +] 169.0660，实测值169.0659。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）δppm7.70（dd，J = 7.8,1.5Hz，1H）7.62（dd，J = 10.3,1.5Hz，1H）7.46（t，J = 7.8Hz，1H）3.85 （s，3H）2.31（d，J = 1.5Hz，3H）。 参考文献：

• [1] Patent: US2012/258982, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 53 [2] Bioorganic and medicinal chemistry, 2002, vol. 10, # 9, p. 3013 - 3021

合成路线 3（3. 合成：87808-48-8）

产率：77% 合成条件：at 0 - 20℃; for 72 h; 实验步骤：实施例F 3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯将亚硫酰氯加入到3-氟-4-甲基苯甲酸（2.5g，16.2mmol）的甲苯（50ml）溶液中，加热回流3小时。 冷却混合物，真空浓缩，与甲苯共沸并溶于二氯甲烷（30ml）中。 将混合物在冰/水浴中冷却，加入甲醇（30ml）。 将混合物温热至室温，搅拌3天并真空浓缩。 通过快速柱色谱法（洗脱剂EtOAc：己烷，10：90）纯化残余物，得到无色油状物，鉴定为3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯，产量2.1g，77％。 参考文献：

• [1] Patent: EP1512687, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [2] Patent: WO2006/21213, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 29