49763-96-4 司替戊醇

WGK Germany:3 RTECS号:SB3393000 海关编码:2932.99.7000 存储类别:11 - 可燃固体 危险性类别:急性毒性 类别4 经口

• 简介 司替戊醇(斯利潘托)（Stiripentol）是2007年上市的治疗癫痫病的新药，化学名为 4，4-二甲基-1-（3，4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-醇[4，4-Dimethyl -1-(3，4-methylenedioxyphenyl)-1-penten-3-ol]；法国研究者报道，在丙戊酸钠和氯巴占的基础上加用司替戊醇(斯利潘托)，可以有效治疗严重的婴幼儿肌阵挛性癫痫；司替戊醇(斯利潘托)是一种细胞色素P450的抑制剂。当与氯巴占和丙戊酸钠联合运用时，司替戊醇(斯利潘托)对严重肌阵挛性癫痫（SMEI）有治疗效果。美国密苏里州华盛顿大学医学院认为，这种联合用药实验难以确定是司替戊醇(斯利潘托)降低了患者癫痫的发作频率，因为司替戊醇(斯利潘托)的作用机理是增加其他药物比如氯巴占和丙戊酸钠的血液浓度。
• 司替戊醇(斯利潘托)的作用机制比较独特，既可以增加GABA释放，又可以抑制某些酶的活性、从而提高其他抗癫痫药的血药浓度。司替戊醇(斯利潘托)于2001 年在欧盟获得批准，用于辅助治疗严重的婴儿型癫痫肌阵挛发作。
• 作用与用途 司替戊醇(斯利潘托)的作用机制比较独特，既可以增加GABA释放，又可以抑制某些酶的活性、从而提高其他抗癫痫药的血药浓度。司替戊醇(斯利潘托)于2001 年在欧盟获得批准，用于辅助治疗严重的婴儿型癫痫肌阵挛发作。
• 不良反应 司替戊醇(斯利潘托)治疗的不良反应主要是由其对其他药物的增效作用所导致的，与丙戊酸钠合用可能会增加丙戊酸钠的恶心和呕吐发生率。
• 制备 一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法，包括以下步骤： （1）将120g胡椒醛投入0.2L乙醇与2.4L蒸馏水的混合溶剂中，加入160g固体NaOH、2.6g苄基三丁基氯化铵和120g甲基叔丁酮，于40℃搅拌反应。TLC检测反应（展开剂：石油醚‑乙酸乙酯（6：1）），16h后反应完全。将反应液冷却至室温，减压抽滤，滤饼用0.12L无水乙醇进行重结晶，干燥，得到黄色针状结晶4，4‑二甲基‑1‑[(3，4‑亚甲二氧基)‑苯基]‑1‑戊烯‑3‑酮（172.5g，93.2%），m.p. 93.7～95.1℃。ESI‑MS(m/z)： 233.1[M+H]+，255.1[M+Na]+。 （2）将步骤（1）得到的4，4‑二甲基‑1‑[(3，4‑亚甲二氧基)‑苯基]‑1‑戊烯‑3‑酮投入0.8L乙醇中，在25～40℃搅拌下，10分钟内分批加入硼氢化钠14.8g，分批加入硼氢化钠可以避免局部浓度过高造成的反应不均匀，再加入0.08L丙酮和0.12L蒸馏水，50℃下搅拌5分钟，有气泡产生，待气泡消失后，继续加水，有固体析出，待固体析出完全后，冷却至室温，减压抽滤，滤饼用0.15L无水乙醇进行重结晶，干燥，得到白色晶体司替戊醇(斯利潘托)共（91.1g，93.7%）。
• 生物活性 Stiripentol (STP) 是一种抗惊厥剂，其可以抑制由 CYP3A4 (非竞争性) 和 CYP2C19 (竞争性地) 介导的 CLB 向 N-desmethylclobazam (NCLB) 的 N-去甲基化，其 Ki 值分别为 1.59±0.07 和 0.516±0.065 μM，IC50 值分别为 1.58 和 3.29 μM。
• 靶点 IC50: 1.58 μM (CYP3A4), 3.29 μM (CYP2C19) Ki: 1.59±0.07μM (CYP3A4), 0.516±0.065 μM (CYP2C19)
• 体外研究 Stiripentol (STP) is an anticonvulsant agent, which can inhibit N-demethylation of CLB to N-desmethylclobazam (NCLB) mediated by CYP3A4 (noncompetitively) and CYP2C19 (competitively). The inhibition of CLB demethylation by Stiripentol (STP) is best described by a noncompetitive inhibition model with apparent K i =1.6 μM for the cDNA-expressing CYP3A4 and by a competitive inhibition model with K i =0.52 μM for the cDNA-expressing CYP2C19. Formation of OH-NCLB from NCLB by cDNA-expressing CYP2C19 is competitively inhibited by Stiripentol (STP) with a K i =0.14 μM.
• 体内研究 In mice treating with Stiripentol (STP) monotherapy, the difference between BT 1 (39.67±1.09°C) and BT 2 (41.32±1.05°C) reaches statistical significance (t=3.097, p<0.05). The difference in BT 2 between Stiripentol (STP) monotherapy and CLB monotherapy is statistically significant (t=2.615, p<0.05). In mice treating with Stiripentol (STP)+CLB combination therapy, the difference between BT 1 (40.18±0.58°C) and BT 2 (43.03±0.49°C) reaches statistical significance (t=10.44, p<0.01).

医药

路线1：

• 步骤1：将120g胡椒醛投入0.2L乙醇与2.4L蒸馏水的混合溶剂中，加入160g固体NaOH、2.6g苄基三丁基氯化铵和120g甲基叔丁酮，于40℃搅拌反应16h（TLC检测，展开剂：石油醚-乙酸乙酯（6：1））。反应完全后冷却至室温，减压抽滤，滤饼用0.12L无水乙醇重结晶，干燥得到4,4-二甲基-1-[(3,4-亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-酮（172.5g，93.2%），m.p. 93.7～95.1℃，ESI-MS(m/z)：233.1[M+H]+，255.1[M+Na]+。
• 步骤2：将上述产物投入0.8L乙醇中，在25～40℃搅拌下，10分钟内分批加入14.8g硼氢化钠，再加入0.08L丙酮和0.12L蒸馏水，50℃搅拌5分钟至气泡消失，继续加水至固体析出完全，冷却至室温，减压抽滤，滤饼用0.15L无水乙醇重结晶，干燥得到司替戊醇(斯利潘托)（91.1g，93.7%）。