1007882-58-7 (S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：1007882-58-7）

产率：82% 合成条件：With ammonium hydroxide; Glyoxal In methanol; dichloromethane; water at 20℃; 实验步骤：实施例38 {（2S，5S）-2- [5-（2'-氰基-4' - {2 - [（S）-1 - （（8）-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基 - 丁酰基） - 吡咯烷吡啶-2-基] -1H-咪唑-4-基} - 联苯-4-基）-1H-咪唑-2-基] -4-氧代 - 1,2,4,5,6,7-六氢吖庚因并 [3,2,1-hi]吲哚-5-基} - 氨基甲酸甲酯至N-Boc-L-脯氨酸（10g，50.2mmol）的MeOH（100ml）溶液，乙二醛（40％w / w） 在水中，加入25g，170.6mmol）和NH 4 OH（5N aq。溶液191ml，954mmol）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相萃取两次 在真空下蒸发合并的有机相，并通过硅胶快速柱（MeOH /二氯甲烷0至3％梯度，然后3％）纯化残余物，得到9.87g（82％收率）的（S）-2-（ 1H-咪唑-2-基） - 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为灰白色固体.ESI-LCMS m / e计算值。 C12H19N3O2的计算值：237.1 [M +]，实测值：237.9 [M + H +]。 参考文献：

• [1] Patent: US2012/230951, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 101 [2] Patent: WO2011/15657, 2011, A1 [3] Patent: WO2011/54834, 2011, A1 [4] Patent: US2012/136027, 2012, A1 [5] Patent: WO2014/19344, 2014, A1 [6] Patent: WO2014/82380, 2014, A1 [7] Patent: WO2014/82379, 2014, A1 [8] Patent: EP2730572, 2014, A1 [9] Patent: WO2014/131315, 2014, A1 [10] Patent: US2015/79028, 2015, A1 [11] ChemMedChem, 2014, vol. 9, # 7, p. 1378 - 1386 [12] Patent: CN103880823, 2017, B [13] Patent: EP2730572, 2015, B1

合成路线 2（2. 合成：1007882-58-7）

产率：80% 合成条件：With ammonia In methanol at 20℃; for 96 h; Cooling with ice 实验步骤：将N-（叔丁氧基羰基）-L-脯氨酸（123.86mmol）小心地溶于7N NH 3 -CH 3 OH（180mL）中，用冰浴冷却并剧烈搅拌。 向得到的冰冷却的混合物中滴加乙二醛（40％（重量）水溶液）（619mmol）。将混合物在室温下搅拌4天，然后真空浓缩除去大部分甲醇。用乙基乙醚萃取混合物。 过滤乙酸酯和有机层以除去不溶物质。 用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩。 通过硅胶纯化粗产物，得到化合物46，为黄色固体，收率80％。 MS（ESI，EI +）m / z = 238.21（MH +）。 参考文献：

• [1] Patent: EP2513113, 2018, B1. Location in patent: Paragraph 0306; 0308 [2] Patent: WO2011/15657, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 17 [3] Patent: WO2011/54834, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35 [4] Patent: US2012/136027, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 7 [5] Angewandte Chemie - International Edition, 2012, vol. 51, # 52, p. 13159 - 13162 [6] Angew. Chem., 2012, vol. 124, # 52, p. 13336 - 13339,4 [7] ChemMedChem, 2013, vol. 8, # 12, p. 1930 - 1940 [8] ChemMedChem, 2014, vol. 9, # 7, p. 1378 - 1386 [9] Patent: WO2014/19344, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00353 [10] Patent: WO2014/82380, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 00314; 00330 [11] Patent: WO2014/82379, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 134; 135; 136 [12] Patent: EP2730572, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 0277-0282 [13] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Page/Page column 0277-0282 [14] Patent: WO2014/131315, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 105 [15] Patent: US2015/79028, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0748; 0775; 0776; 0777; 0778 [16] Patent: EP2730572, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0274; 0280 [17] Patent: CN103880823, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0809; 0816; 0817 [18] Patent: WO2011/156543, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 34; 35 [19] Patent: WO2011/150243, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 105; 106 [20] Patent: WO2010/65668, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 105-106 [21] Patent: WO2011/60000, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 84-85 [22] Patent: WO2010/111483, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 119 [23] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 19, p. 7251 - 7263 [24] Patent: WO2010/138791, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 83-84 [25] Patent: WO2011/154871, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 91 [26] Patent: WO2012/3642, 2012, A1. Location in patent: Example 2 [27] Patent: WO2012/41227, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 73 [28] Patent: WO2012/41014, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 92 [29] Patent: WO2012/40923, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 80 [30] Patent: WO2012/50848, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 80 [31] Patent: WO2012/40924, 2012, A1. Location in patent: Example 7 [32] Patent: WO2012/83170, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 151 [33] Patent: WO2012/125926, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 36 [34] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 4, p. 936 - 939 [35] Patent: EP2545060, 2015, B1. Location in patent: Paragraph 0256; 0257 [36] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 21, p. 5354 - 5360 [37] Patent: US2016/297804, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0116-0118 [38] Patent: CN105985355, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0452; 0453; 0454; 0455 [39] Patent: US2008/44379, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 81 [40] Patent: US2008/44380, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 83 [41] Patent: US2008/50336, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 155 [42] Patent: WO2009/102318, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 134 [43] Patent: US2010/249190, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 75

合成路线 3（3. 合成：1007882-58-7）

产率：70% 合成条件：Stage #1: With sodium hypochlorite; 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy free radical; potassium hydrogencarbonate; potassium bromide In dichloromethane; water at 0 - 5℃; Inert atmosphere; Large scale Stage #2: With ammonium hydroxide In dichloromethane; acetonitrile at 0 - 20℃; Large scale 实验步骤：向装有顶置式搅拌器和氮气入口的100L，5颈圆底烧瓶中加入醇12（3.80kg，18.88mol）和二氯甲烷（6.0vol，30.2kg，22.8L）。将溶液冷却至低于5℃的内部温度（目标范围0-5℃）。加入溴化钾（449g，3.78mol，0.2当量）的水（1.2vol，4.56kg，4.56L）溶液作为单次装料。然后加入TEMPO（59.0g，0.378mol，0.02当量）作为单一固体进料。在10分钟内加入碳酸氢钾（3.78kg，37.8mol，2.0当量），为水（6体积，22.8kg，22.8L）溶液。搅拌10分钟后，在1小时内加入10％（重量）次氯酸钠（14.06kg，11.65L，1.0当量），保持内部温度在0-5℃之间。搅拌30分钟后，测定有机层的醇转化率。当判断反应完成时，加入硫代硫酸钠溶液（1.49kg，9.44mol，0.5当量）作为水（2体积，7.60kg）搅拌下，在15分钟内加入7.60L）溶液。然后将混合物温热至室温，然后真空浓缩。用二氯甲烷（3体积，11.4L，15.1kg）萃取水层，合并有机物（注意：此时有机物中可能存在沉淀的盐）。然后将有机物用水（5体积，19.0L，19.0kg）洗涤，然后将溶剂转换为乙腈（5体积，14.8kg，18.8L），同时在蒸馏期间将内部温度保持在30℃或低于30℃。将乙腈溶液冷却至低于5℃的内部温度（目标范围0-5℃）。在1小时内将NH 4 OH（10.5L，9.45kg，75mol，28％水溶液，4当量）加入到乙腈溶液中，保持内部温度在0-5℃之间。在1小时内加入乙二醛（3.02L，3.83kg，26.4mol，40％水溶液，1.4当量），保持内部温度在0-5℃之间，并将反应在环境温度下搅拌19小时。此时，HPLC分析显示<2％重量残余起始材料（注意：如果存在残留醛，则进一步加入0.2当量乙二醛将促进转化）。用10体积乙酸乙酯（33.9kg，37.6L）稀释反应物，并用2体积20％（重量）NaCl（7.5L）洗涤。然后依次用3体积20wt％NaCl（11.3L）和3体积水（11.3L）洗涤有机物。将有机物溶剂转换为约4体积（15.0L，13.0kg）甲苯，然后在1小时内缓慢加入正庚烷（6体积，15.4kg，22.6L）以沉淀出化合物13，将其搅拌直至溶液浓度13的浓度<8mg / mL（如果浓度更高，则应加入更多的庚烷进料直至达到目标浓度）。将浆液过滤，用3体积（40％）甲苯/庚烷洗涤，并干燥，得到化合物13（作为旋转异构体的混合物），为白色固体（3.1kg，70％收率）。 1H NMR（DMSO，400MHz）：11.64（br s，1H），6.85（br s，1H），4.80-4.73（m，1H），3.48（br s，1H），3.32（m，1H），2.50 （m，1H），2.23-1.73（m，4H），1.39 / 1.15（s，9H）。 参考文献：

• [1] Organic Letters, 2014, vol. 16, # 9, p. 2310 - 2313 [2] Patent: WO2015/65821, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 37; 38; 39 [3] Patent: WO2011/4276, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 94 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 16, p. 4106 - 4111