化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：1780-32-1）
产率：98%
合成条件：for 4 h; Reflux
实验步骤：将5,6-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮（2.5g，17.8mmol）溶于12mL氯氧化磷中，并将混合物在回流下搅拌4小时。 将反应溶液冷却至室温并加入Tocold水。 将形成的沉淀物干燥，得到标题化合物（3.08g，98％）。1H-NMR（DMSO-d6）δ2.51（3H，s），2.30（3H，s）
参考文献：
- [1] Patent: EP3239143, 2017, A2. Location in patent: Paragraph 0503 [2] Patent: WO2016/22460, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 140-141 [3] Patent: WO2017/66428, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 253 [4] Patent: WO2013/123401, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 40 [5] Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2004, vol. 23, # 11, p. 1707 - 1721 [6] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, # 2, p. 510 - 524 [7] Molecules, 2011, vol. 16, # 6, p. 5113 - 5129 [8] Chemistry and Biodiversity, 2011, vol. 8, # 8, p. 1455 - 1469
合成路线 2（2. 合成：1780-32-1）
产率：92.6%
合成条件：for 6 h; Inert atmosphere
实验步骤：将5,6-二甲基嘧啶-2,4-二醇（10g，71.36mmol）在POCl 3（100ml）中的混合物在N 2下在100℃下搅拌6小时。 TLC显示反应完成。 将反应物真空浓缩。 将粗产物用DCM（100mL）稀释，加入NaHCO 3水溶液（200mL）以调节pH = 8，分离并用DCM（100mL×3）萃取。 合并的有机层用Na 2 SO 4干燥，真空浓缩，用柱（己烷和乙酸乙酯）纯化，得到2,4-二氯-5,6-二甲基 - 嘧啶（13g，92.6％），为白色固体。
参考文献：
- [1] Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids, 2011, vol. 30, # 4, p. 293 - 315 [2] Patent: WO2016/200840, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 414 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 19, p. 5735 - 5738 [4] Patent: US5750531, 1998, A [5] Patent: US5750531, 1998, A
合成路线 3（3. 合成：1780-32-1）
产率：92%
合成条件：at 125℃; for 3 h; Heating / reflux
实验步骤：步骤A：2,4-二氯-5,6-二甲基 - 嘧啶的合成。 向2,4-二羟基-5,6-二甲基嘧啶（6.2g，0.044mol）在POCl 3（25mL）中的悬浮液中缓慢加入N，N-二甲基苯胺（6.18mL，0.049mol）。 然后将混合物在125℃下回流3小时。 此后，原料完全溶解，表明反应完成。 冷却反应混合物，然后缓慢倒入冰中以淬灭POCl 3（注意[放热]）。 形成沉淀，将其过滤并用冰冷的水洗涤。 将沉淀物在高真空下干燥过夜，得到2,4-二氯-5,6-二甲基 - 嘧啶（7.2g，0.041mol，92％），为黄色固体。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ2.56（s，3H），2.36（s，3H）。
参考文献：
- [1] Patent: EP1464335, 2004, A2. Location in patent: Page/Page column 318
