化学合成。
化学合成
合成路线 1（1. 合成：26218-75-7）
产率：98%
合成条件：Stage #1: for 4 h; Heating / reflux Stage #2: With ammonia In water at 0℃;
实验步骤：化合物V：6-溴吡啶-2-甲酸甲酯将6-溴吡啶-2-甲酸（6.000g）在含有浓盐酸的回流甲醇（180mL）中加热。 硫酸（2mL）4小时。 然后将反应混合物冷却至约0℃并浓缩。 加入氨（4.8mL）。 蒸发所得溶液，得到白色残余物。 将该白色固体在盐水和二氯甲烷（100 / 100mL）之间分配。 彻底摇动后，将有机层干燥（硫酸镁）并蒸发，得到白色固体。 （6. 300克，98％）。 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）4.00（3H，s），7.66-7。 74（2H，m），8.07-8。 13（1 H，m）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2003/84917, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [2] Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2016, vol. 64, # 18, p. 3533 - 3537 [3] Patent: WO2017/9798, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 92 [4] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 2, p. 722 - 748 [5] Inorganic Chemistry, 2018, vol. 57, # 13, p. 7512 - 7515 [6] Patent: US2009/197859, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [7] Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 17, p. 4277 - 4285 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 2, p. 511 - 516 [9] Patent: WO2005/26149, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 114-115 [10] Patent: WO2005/97768, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 65 [11] Patent: WO2012/98416, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45 [12] Patent: WO2015/193846, A1. Location in patent: Page/Page column 43 [12] Patent: , 2015, . Location in patent: Page/Page column 43
合成路线 2（2. 合成：26218-75-7）
产率：48%
合成条件：Stage #1: With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid In dichloromethane at 20℃; for 0.25 h; Molecular sieve Stage #2: at 20℃; for 1 h; Molecular sieve
实验步骤：一般程序：向反应容器中加入杂芳族丙二腈（1.0当量，根据参考文献6制备）和指定的溶剂（1mL / 0.12mmol）。 在r.t.搅拌 加入4Å分子筛。 通过溶解在指定的溶剂（1mL / 0.22mmol）中并在分子筛（4）上干燥10分钟来制备无水m-CPBA（1.5当量）溶液。 将该溶液加入到反应混合物中，随后搅拌10分钟。 加入亲核试剂后，将反应混合物在室温下搅拌。 最后用硫代硫酸钠水溶液终止反应，并用CH 2 Cl 2萃取。 将合并的有机物用饱和NaHCO 3水溶液和盐水洗涤两次，用Na 2 SO 4干燥并真空浓缩。 通过制备型HPLC进行进一步纯化。
参考文献：
- [1] Synlett, 2015, vol. 26, # 10, p. 1365 - 1370
合成路线 3（3. 合成：26218-75-7）
产率：79%
合成条件：With potassium carbonate In DMF (N,N-dimethyl-formamide) for 18 h;
实验步骤：Y实施例30和31的制备; 以与美国序列号10 / 358,898中的实施例173的乙酯5类似的方式制备甲酯22，如下。 甲酯的制备25; 步骤1：; 将6-溴吡啶甲酸（20.0g，99mmol）的DMF（60mL）溶液用K 2 CO 3（16.6g，120mmol）处理，然后用MeI（6.8mL，109mmol）处理。 18小时后，将反应混合物用H 2 O稀释并用EtOAc（2x）萃取。 将合并的有机萃取物用H 2 O（3x），盐水洗涤，经MgSO 4干燥并真空浓缩，得到溴化物22（16.9g，79％），为灰白色固体。
参考文献：
- [1] Patent: US2018/169078, 2018, A1 [2] Patent: WO2005/97768, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 79-80 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 16, p. 2117 - 2122 [4] Patent: US2004/171614, 2004, A1 [5] Patent: US2005/85506, 2005, A1
