635728-49-3 地瑞那韦乙醇盐

海关编码:29334900

• 概述 达芦那韦(Darunavir)，商品名为Prezista，是由强生公司属下的Tibotec公司研发的一种第一代非肽类HIV蛋白酶抑制剂，达芦那韦可选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol多聚蛋白，阻止成熟病毒粒子的形成。体内和体外实验均已证明：达芦那韦对已产生耐药性的HIV病毒仍具有很强的抗病毒活性，且病毒对达芦那韦产生耐药性的倾向较低。
• 制备 达芦那韦乙醇合物(1∶1)按如下步骤进行。首先，将异丙醇和(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。在70℃、200-500mbar压力下用真空蒸馏法将该溶液浓缩，并将其经约10小时从温度＞35℃冷却至15-20℃。形成的晶体用13升异丙醇再次洗涤，过滤。接着在乙醇/水(90升/90升)中进行重结晶。然后进行一次新的分散过程，但代之的溶剂是60升乙醇。在反应混合物从乙醇中的重结晶发生后，经10小时从回流温度冷却至-15℃。将形成的乙醇溶剂合物过滤并使其在约50℃和约7mbar的条件下干燥。本工艺的达芦那韦乙醇合物得率至少为75％。达芦那韦乙醇合物在25-138℃温度范围观测到的重量损失为4.2％(乙醇+少量水分)，在25-200℃温度范围为6.9％(乙醇+CO2)。乙醇损失率在120℃时达到最大值。CO2损失是由于化学降解并在约190℃存在。
• 生物活性 Darunavir Ethanolate (TMC-114, UIC 94017)是一种人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂。
• 靶点 Target Value HIV protease
• 体外研究 Darunavir显示对其他可用的蛋白酶抑制剂有抗性的HIV病毒株的有效的活性。在L- MDR1细胞中，Darunavir（121 mM）抑制P-糖蛋白介导的钙黄绿素乙酰氧甲基酯外排。 Darunavir是一个蛋白抑制模拟GAG-POL多肽的位置167和168的苯丙氨酸的序列，结合到HIV蛋白酶的活性部位，从而抑制其活性。Darunavir在浓度高达5 μM时抑制HIV-1变体的感染和复制。Darunavir显示对19个重组临床分离株表现出很强的抗逆转录病毒活，这19个重组临床分离株携带多种蛋白酶突变，表现对其他五个protien抑制剂的抗性。Darunavir抑制75％的测试过的PI-耐药病毒的抑制作用，EC50 最大为10 nM。
• 体内研究 Darunavir is effective against wild-type and PI-resistant HIV, and has an oral bioavailability of 37%. It needs to be combined with ritonavir, which increases the bioavailability to 82%.

医药

达芦那韦乙醇合物(1∶1)制备步骤：

• 步骤1：将异丙醇和(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。
• 步骤2：70℃、200-500mbar压力下真空蒸馏浓缩溶液，约10小时从＞35℃冷却至15-20℃。
• 步骤3：形成晶体后用13升异丙醇洗涤、过滤。
• 步骤4：在乙醇/水(90升/90升)中重结晶。
• 步骤5：用60升乙醇进行分散，从回流温度约10小时冷却至-15℃。
• 步骤6：过滤形成的乙醇溶剂合物，50℃、7mbar条件下干燥。 收率：至少75%。 热重分析：25-138℃重量损失4.2%（乙醇+少量水分），25-200℃为6.9%（乙醇+CO₂），120℃乙醇损失率最大，190℃左右因化学降解CO₂损失显著。