帕布昔利布杂质23是帕布昔利的杂质，是辉瑞公司开发的治疗乳腺癌的实验药物。它是细胞周期素依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂。此外，它衍生自6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶-[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮, 用于制备吡啶基[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮衍生物，作为CDK4和/或用于治疗疾病的CDK6抑制剂。
医药
合成路线 1（1. 合成：571188-82-4）
产率：99.9%
合成条件：Stage #1: With isopropyl chloride In tetrahydrofuran at 20℃; for 1 h; Inert atmosphere; Large scale Stage #2: With isopropylmagnesium chloride In tetrahydrofuran at 70℃; Large scale
实验步骤：将10L三瓶装入810g（2.91mol）化合物B，3.9LTHF，用氮气吹扫并抽空三次，20℃搅拌30分钟，缓慢滴加1.2L异丙基氯（2.0Min THF）至体系中，20℃保温1小时， 在该体系中加入770g（2.25mol）C化合物，用氮气真空吹扫三次，然后向体系中缓慢滴加1.2L（2.0MinTHF）异丙基氯化镁，滴加完成后，温度升至70℃。 搅拌反应，TLC监测反应过程。 反应完成后，向反应液中加入1.3L乙酸1.3LTHF（THF）混合物，固体沉淀，抽滤，滤饼用丙酮，水，丙酮洗涤一次，50次鼓风干燥，固体为 恒重1338g，淡黄色固体，收率99.9％。
参考文献：
- [1] Patent: CN105541832, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0059; 0060; 0061; 0062 [2] Patent: WO2014/128588, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 36 [3] Patent: CN106565707, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0073; 0074; 0075 [4] Patent: WO2016/30439, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 33 [5] Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 7, p. 1191 - 1202 [6] Patent: CN106220627, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0043; 0050; 0057; 0064; 0070; 0071 [7] Patent: CN104447739, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0141; 0151; 0152 [8] Patent: CN106967064, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0050; 0052 [9] Patent: CN106986871, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0040; 0041; 0043 [10] Patent: WO2018/73574, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 21; 22
合成路线 2（2. 合成：571188-82-4）
产率：38%
合成条件：for 25 h; Heating / reflux
实验步骤：实施例1制备4-R6-（6-溴-8- CVCLOPENTVL-5-甲基-7-OXO-7,8-DIHVDRO-PYRIDO [2 3- DPVRIMIDIN-2-VLAMINO] -PVRIDIN-3-VLL-PIPERAZINE -1-羧基乙酸TERT-丁基酯6-溴-8-环戊基-2-甲磺酰基-5-甲基-8H-吡啶[2,3-OGPYRIMIDIN-7-ONE（10.00G，0.027mol，制备为甲基）的悬浮液 在WO 01/707041的实施例6中，其通过引用并入本文）和10. 37g（0.0373mol）的4-（6-氨基 - 吡啶-3-基） - 哌嗪-1-羧酸叔丁酯 将甲苯（100mL）在氮气下在油浴中加热7小时。 薄层色谱（SIOS，10％MEOH / DCM）表明两种起始原料的存在。 将悬浮液在回流下加热另外18小时。 将得到的悬浮液冷却至室温并过滤，得到4- [6-（6-溴-8-环戊烯基-5-甲基-7-OXO-7,8-二氢吡啶并[2,3-D]嘧啶-2。 -YLAMINO）-PYRIDIN-3- YLJ-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（5.93G，38％）。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, vol. 48, # 7, p. 2388 - 2406 [2] Patent: WO2005/5426, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 21 [3] Patent: US2003/149001, 2003, A1 [4] Patent: US2005/222163, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 26 [5] Organic Process Research and Development, 2016, vol. 20, # 7, p. 1191 - 1202 [6] Patent: EP2429566, 2016, B1. Location in patent: Page/Page column 21 [7] Patent: CN105622638, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0226; 0227 [8] Patent: US9808461, 2017, B2. Location in patent: Page/Page column 22; 23
