13924-94-2 5-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

医药; 农药

合成路线 1（1. 合成：13924-94-2）

产率：99% 合成条件：With ammonia In tetrahydrofuran at 0 - 25℃; 实验步骤：向大型钢反应容器中加入5-氟 - 吡嗪-2-羧酸甲酯（17.45g，111.78mmol）的四氢呋喃（200mL）溶液。 将反应溶液冷却至0℃并用氨气饱和2-3小时。 然后将容器密封。 然后机械搅拌反应并使其温热至25℃过夜。 然后将容器冷却至-78℃，保持15-20分钟，小心地将容器放空，并用乙醚（100mL）稀释容器内容物。 通过过滤分离所得沉淀物，用石油醚（2×100mL）冲洗，空气干燥，得到5-氨基 - 吡嗪-2-羧酸甲酯（16.97g，99％），为灰白色固体：mp 229-231℃; EI-HRMS m / e计算值C 6 H 7 N 3 O 2（M +）153.0538，实测值153.0537。 参考文献：

• [1] Patent: WO2004/52869, 2004, A1. Location in patent: Page 120 [2] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, # 4, p. 414 - 418

合成路线 2（2. 合成：13924-94-2）

产率：39.5% 合成条件：Stage #1: With sodium azide; triphenylphosphine In dimethyl sulfoxide at 120℃; for 4 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water; dimethyl sulfoxide at 120℃; for 2 h; 实验步骤：将5-（氯吡嗪）-2-羧酸甲酯（367）（2g，0.0115mmol）溶于80mL的DMSO中。 加入叠氮化钠（3g，0.0463mmol）和39-三苯基膦（4.6g，0.1738mmol），将混合物在120℃回流4小时。 加入20mL 1N 89HCl并在120℃下继续反应2小时。 将混合物冷却并用90％NaHCO3水溶液中和，用乙酸乙酯萃取91产物，用Na2SO4干燥。 蒸发乙酸乙酯部分并用正戊烷洗涤，得到0.7g（产率39.5％）化合物8的黄色固体.1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ8.53（d，J = 1.2Hz，1H），7.91 （d，J = 1.2Hz，1H），7.39（s，2H），3.79（s，3H）。 C 6 H 7 N 3 O 2 [M]：153.14; MS（ESI）m / z：[M-H] +：152.05。 参考文献：

• [1] European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2018, vol. 124, p. 165 - 181 [2] Tetrahedron Letters, 2013, vol. 54, # 5, p. 414 - 418 [3] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, # 4, p. 414 - 418

合成路线 3（3. 合成：13924-94-2）

产率：78% 合成条件：Stage #1: at 60℃; for 1 h; Stage #2: at 20℃; 实验步骤：在室温下向Int-2（155g，1.595mmol）中加入Int-1（100g，1.063mmol）的DME（400mL）溶液。将反应混合物加热至85℃并继续搅拌过夜。减压浓缩挥发物，然后用水（500mL）和二氯甲烷（500mL）稀释残余物。通过使用饱和度将pH调节至中性。碳酸氢钠。分离有机层，用无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到Int-3（40g，28.5％），为浆状物。在室温下向Int-3（40g，0.303mol）的乙腈（200mL）溶液中加入N-Iodo琥珀酰胺（81g，0.3636mol），然后搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，将固体在乙酸乙酯（1L）中研磨，过滤固体，并用乙酸乙酯洗涤。然后将滤液用10％Na 2 CO 3溶液（250mL），水洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并在减压下浓缩，得到Int-4（18.1g，23％），为固体。质谱（m / z）：259 [M + +1]。 1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ8.43（d，J = 8Hz，1H），7.69-7.53（m，2H），7.23（t，J = 6.6Hz，1H），2.42（s，3H） ）。向Int-5（12g，46.51mmol）在IPA：水（80mL：30mL）中的悬浮溶液中加入PdCl 2（dppf）.DCM（7.5g，9.3mmol），叔丁胺（4.9g，在室温下，69.76mmol）和Na 2 CO 3（7.3g，69.76mmol）。将反应混合物加热至100℃并继续搅拌过夜。将反应混合物升至室温，然后用二氯甲烷（250mL）和水稀释。分离有机层，用10％Na 2 CO 3溶液（75mL）洗涤，经无水Na 2 SO 4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱产物，得到Int-6（4.8g，42.4％），为固体。质谱（m / z）：244 [M + +1]。 1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ8.51（t，J = 5Hz，2H），7.71（s，1H0,7.63-7.55（m，2H），7.34（t，J = 7Hz，1H） ，6.94（t，J = 7Hz，1H），2.43（s，3H）。向Int-7（1g，5.797mmol）的THF（10mL）溶液中加入4-甲氧基苄胺（1.98g）。在室温下搅拌过夜，过滤反应混合物，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到Int-8（800mg）质量（m / z）：274 [M + +1] .1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ8.6（s，1H），8.61-8.42（brs，1H），50.6％（实测），50.6％。 ，8.01（s，1H），7.23（d，J = 8.5Hz，2H），6.83（d，J = 8.4Hz，2H）。对Int-8（800mg，2.925mmol）的三氟乙酸溶液将（5mL）在60℃下搅拌1小时。将反应混合物升温至室温，然后用固体碳酸氢钠淬灭，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层为s分离，用无水Na 2 SO 4干燥并在减压下旋转蒸发浓缩，得到Int-9（350mg，78％），为固体。质谱（m / z）：154 [M + +1]。 1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ8.51（s，1H），8.7.83（s，1H），7.39（brs，2H），3.79（s，3H）。向Int-6（1.58g，6.535mmol）的1,4-二恶烷（25mL）溶液中加入乙酸钯（238mg，1.045mmol），Xantpos（498mg，1.045mmol），Int-9（1）。在室温下，g，6.535mmol）和碳酸铯（3.21g，9.802mmol）。将反应混合物加热至100℃并继续搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯稀释残余物。过滤沉淀的固体，然后用水（25mL）洗涤并在真空下干燥。通过硅胶柱色谱法纯化固体，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱产物，得到Int-10（200mg，8.5％），为固体。质量（m / z）：361 [M + +1]。 1H NMR（200MHz，dmso-d6）：δ10.8（brs，1H），9.06（s，1H），8.09（s，1H），8.59-8.4（m，2H），8.01（s，1H），7.6 （d，J = 7.4Hz，1H），7.7.29-7.2（m，2H），6.98（t，J = 7Hz，1H），3.81（s，3H）。向Int-10（200mg，0.555mmol）的甲醇（4mL）和二氯甲烷（10mL）溶液中加入羟胺溶液（50％水溶液）（4mL），并将反应混合物在0°搅拌20分钟然后加入氢氧化钠溶液（3mL），将反应混合物升至室温，然后搅拌5小时。将挥发物在减压下浓缩，然后通过使用1N HCl在0℃将pH调节至中性。过滤沉淀的固体，用水，二氯甲烷和己烷洗涤，得到标题化合物（150mg，75％），为固体。质量（m / z）：362 [M + +1]。 （1H NMR 200MHz（dmso-d6）：δ10.96（brs，1H），9.01（s，1H），8.72（s，1H），8.54（d，J = 6.6Hz，1H），8.47（d，J = 5.4 Hz，1H），7.99（s，1H），7.6（d，J = 8.8 Hz，1H），7.33（t，J = 7.6 Hz，1H）， 参考文献：

• [1] Patent: US2010/29638, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 124-125