473927-64-9 6-(4-碘苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯

危险性质：非危险化学品

医药阿哌沙班中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：473927-64-9）

产率：75% 合成条件：With triethylamine In ethyl acetate at 0℃; for 2 h; Inert atmosphere; Cooling with ice; Reflux 实验步骤：制备在惰性气氛（氩气）中进行。将2-氯-2- [2-（4-甲氧基苯基）亚肼基]乙酸乙酯（14.1g; 0.055mol）溶于140ml乙酸乙酯中。将溶液在冰水浴中冷却至0-5℃。搅拌溶液，分批加入1-（4-碘苯基）-3-吗啉-4-基-5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮（21.1g; 0.055mol）。搅拌后，在0-5℃下将三乙胺（11.1g; 0.110mol）滴加到反应混合物中。中断反应混合物的冷却并使温度升至室温。然后，开始加热至回流。将反应混合物的回流温度保持约1小时。 120分钟通过HPLC监测反应的完成。将反应混合物再次冷却至0-5℃，缓慢滴加浓度为1：1的蒸馏水稀释的浓盐酸（27.5ml; 0.275mol）。冷却后，将反应混合物搅拌约1小时。 1小时然后，加入另外55ml水，将所得悬浮液再搅拌2小时，同时冷却。通过过滤分离分离的产物，并在50℃下真空干燥24小时。得到产物III，产量21.3g;即75％，HPLC质量为95％。 参考文献：

• [1] Patent: WO2014/75648, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [2] Patent: WO2015/177801, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 23

合成路线 2（2. 合成：473927-64-9）

产率：49% 合成条件：Stage #1: With triethylamine In toluene for 24 h; Reflux Stage #2: With trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; for 24 h; 实验步骤：6-（4-碘苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4.5.6.7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯：将三乙胺（17.77g，175.55mmol）加入到（Z）-2-氯-2-（2-（4-甲氧基苯基） - 亚肼基）乙酸乙酯（10g，39.06mmol）的混合物中，1-（4-）碘苯基）-3-吗啉代 - ，6-二氢吡啶-2（1H） - 酮（9.89g，25.75mmol）和甲苯（200mL）。将混合物加热回流约24小时，冷却至约0℃，然后加入水（200mL）。标准萃取后处理得到粗残余物，将其通过硅胶柱色谱法（40-50％乙酸乙酯的石油醚溶液）纯化，得到环加合物吗啉中间体（15g）。将中间体用三氟乙酸（16.6mL）和二氯甲烷（400mL）的混合物处理，并在室温下搅拌约24小时。将混合物真空浓缩，用水（100mL）稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体（10.0g，收率= 49％）。熔点：173-175℃; 1 H NMR（400MHz，CDCl 3）δ1.43（t，J = 7.2Hz，3H），3.32（t，J = 6.6Hz，2H），3.80（s，3H）4.09（t，J = 6.6Hz，2H） ，4.45（q，J = 6.1Hz，2H），6.91（d，J = 9.2Hz，2H）7.07（d，J = 8.4Hz，2H）7.46（d，J = 8.8Hz，2H）7.67（d， J = 8.4Hz，2H）; IR（KBr）υ3076,2970,2925,2843,1713,1675,1509,1249,1136,1022,839Cm-1J MS S lS（M +。）。 参考文献：

• [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 22, p. 5339 - 5356 [2] Patent: WO2010/30983, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 30-31 [3] Patent: US2002/177713, 2002, A1

合成路线 3（3. 合成：473927-64-9）

产率：63% 合成条件：Stage #1: With triethylamine In ethyl acetate at 0℃; Inert atmosphere; Reflux Stage #2: With hydrogenchloride In water; ethyl acetate at 0 - 20℃; 实验步骤：实施例4.式（II）化合物的合成：1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-碘苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3] 4-c]吡啶-3-羧酸乙酯III IV将IIC化合物（IV）（0.82g，3.19mmol）溶于装有冷却剂，温度计和磁力搅拌器的氮气三颈烧瓶中的5ml AcOEt中，氮气气氛，用冰浴冷却至0°。加入化合物（III）（1.02g，2.63mmol）和三乙胺（0.89ml，6.40mmol）。当添加完成后，将反应加热至回流温度3小时，然后加入另一部分化合物（IV）（350mg）和三乙胺（0.25ml）。当化合物（III）完全消失时，将反应结束混合物冷却至0℃，用HCl溶液（1.80g 37％HCl在3.20g H 2 O中）处理，并在室温下搅拌过夜。沉淀出固体，通过布氏漏斗过滤，用5ml 1：1的AcOEt和异丙醇溶液洗涤。得到式（II）化合物，为固体（0.85g，收率63％）。1H NMR（300MHz，CDCl3）：67.67（2H，dd，J0 = 8.7Hz，Ar-H），7.46（2H，dd） ，Jo = 9.0Hz，Ar-H），7.06（2H，dd，Jo = 9.0Hz，Ar-H），6.90（2H，dd，Jo = 9.0Hz，Ar-H），4.45（2H，q，J = 7.2Hz，4.09（2H，t，J = 6.6Hz，CH2（3 / 4N），3.81（3H，s，Ar-OCH3），3.32（2H，t，J = 6.6Hz，（3 / 4CH2N）， 1.43（3H，t，J = 7.3Hz，COOCH2CH3）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2012/168364, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 17-18