104632-26-0 (S)-N6-丙基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2,6-二胺

海关编码:2934100090 毒害物质数据:104632-26-0(Hazardous Substances Data)

• 多巴胺激动剂 普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性，对其中的D3受体有优先亲和力；并具有完全的内在活性，通过兴奋纹状体的多巴胺受体减轻帕金森病患者的运动障碍。 普拉克索是目前全球处方用量最多的巴胺受体激动剂，1997年5月获得美国FDA批准用于特发性帕金森病的治疗，可以单独或与左旋多巴联用。普拉克索最初由德国勃林格殷格翰开发，于1997年7月通过FDA批准后上市，商品名为“Sifrol”。2007年普拉克索批准在国内上市，商品名“森福罗”。常用剂型有片剂、缓释片剂。 普拉克索用于治疗成人特发性帕金森病的体征和症状，即在整个疾病过程中，包括疾病后期，当左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动（剂末现象或“开关”波动）时，都可以单独应用本品（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。本品也用于中度到重度特发性不宁腿综合征的症状治疗。
• 生物活性 Pramipexole (SND 919)是部分/全部D2S， D2L， D3， D4受体激动剂，作用于D2S， D2L， D3， D4受体，Ki分别为3.9， 2.2， 0.5和5.1 nM。
• 靶点 Target Value D3 receptor 0.5 nM(Ki) D2L Receptor 2.2 nM(Ki) D2S Receptor 3.9 nM(Ki) D4 receptor 5.1 nM(Ki)
• 化学性质 二盐酸普拉克索(Pramipexole Dihydrochloride)：C10H17N3S2HCl。[104632-25-9]。从甲醇结晶，熔点296-298℃。[α] D 20>-67.2°(C=1，甲醇)。 用途 多巴胺D2受体拮抗剂。用于治疗帕金森病。 生产方法 0.02mol 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑溶于34ml DMF，加入0.022mol正丙醛，在50℃加热1h。冷却，加入0.02mol硼氢化钠，在50℃加热30min。减压蒸出大部分溶剂，剩余物溶于20ml水，用2mol/L盐酸调至Ph值1。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液和有机层丢弃。往水层中加入碳酸钾至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥，浓缩，加入含HCl的乙醚溶液，得到二盐酸普拉克索，收率42%，熔点286-288℃。 4-丙氨基环己酮(I)用氢溴酸在乙酸中溴化，生成物(Ⅱ)和硫脲缩合，再酸化即得二盐酸普拉克索。

医药

合成路线 1（1. 合成：104632-26-0）

产率：77.6% 合成条件：With (+)-1,2-bis-((2S,5S)-2,5-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I) trifluoromethanesulfonate; hydrogen In methanol at 50℃; for 6 h; 实验步骤：在500mL高压釜中，加入245mL甲醇和24.5g普拉克索中间体III（HPLC纯度98.20％），然后加入丙胺7.79g（+） - 1,2-双（2S，5S） - 二乙基环膦基苯苯（环辛二烯）三氟甲磺酸酯87mg在50℃和5-8个大气压下氢化6小时。过滤，真空浓缩（45℃55℃，-0.085MPa-0.1MPa）除去溶剂，加入100mL二氯甲烷，质量百分比为20％氢氧化钠水溶液（质量百分含量参考氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比，将pH调节至12-14，静置该层，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，有机相的质量相结合。百分比10％碳酸氢钠水溶性液体（质量百分比是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比）和15％生理盐水的质量百分比（质量百分比） “氯化钠”）将质量洗涤，以盐水溶液总质量的百分比计），并用无水硫酸钠干燥。过滤，冷却并真空浓缩除去大部分溶剂（35℃45℃，-0.05MPa-0.1MPa），得到25.0g普拉克索II粗产物，产率98.8％，HPLC纯度96.76％，对映体含量为6.56％（手性-HPLC）.25.0g普拉克索II粗产物（HPLC纯度96.76％，对映体含量6.56％（手性-HPLC）），120mL乙酸异丙酯，然后加入L-di-p - 甲苯酰酒石酸41.6g乙醇溶液120mL。加热至70°C75°C保持1小时，冷却至5°C~10°C保持1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤，滤饼加入乙酸异丙酯120mL，搅拌均匀，加入20％重量的氢气水溶液。氧化钠溶液（质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比），将pH调节至10至12，使该层静置，并且水相用50mL乙酸异丙酯萃取。一旦。合并的有机相是10质量％的碳酸氢钠水溶液（质量百分比是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比）和质量百分比是15％的盐水（质量）百分比是指氯化钠的质量占盐水溶液总质量的百分比，并用无水硫酸钠洗涤。过滤，冷却并真空浓缩除去溶剂（45℃55℃，-0.085MPa-0.1MPa），得到19.4g白色固体，为普拉克索II，产率77.6％，HPLC纯度99.28％，对映体含量0.05％ （手性HPLC）。 参考文献：

• [1] Patent: CN108084115, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0072; 0073; 0074; 0075; 0077; 0078; 0080; 0081

合成路线 2（2. 合成：104632-26-0）

产率：80.1% 合成条件：Stage #1: With sulfuric acid In methanol at 0℃; for 1.50 h; Stage #2: With sodium tetrahydroborate In methanol at 0 - 25℃; for 1.83333 - 1.91667 h; 实验步骤：将50克（0.2958摩尔）（6S）-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二苯乙烯溶解在丙醛和1.3克浓硫酸（0.044摩尔）中。搅拌至90分钟后加入16.78g（0.443±5摩尔）硼氢化钠。允许将massto的温度升高25°C。一小时后加入第二批17.22克（0.2970摩尔）丙醛并搅拌10-15分钟。然后加入11.19克（0.2957摩尔）硼氢化钠并搅拌40分钟。加入150毫升盐水溶液并搅拌SO2。在40℃下蒸馏除去减压溶剂。加入500ml乙酸乙酯和水，分离有机相，干燥，在40℃减压下蒸馏出乙酸乙酯。残留物在乙腈中结晶。产率：34.75克（80.1％）纯度：99.5％^ NMR在DMSO：1.14ppm（d，3H）C（3'）; 4.12 ppm（m，lH）C（2'）; 3.0 ppm（m，lH）C（1'）; 3.54ppm（m，1H）C（6）; 3.10 ppm（m，2H）C（7）; 2.34 ppm（m，2H）C（3）; DMSO中的2.09ppm（m，2H）C（4）13C NMR：C（4）23.2ppm，C（5）20.9ppm，C（7）24.69ppm。 。（6）52.65ppm，C（1'）51.51，C（2。）62.30，C（3'）21.02ppm; thiazolering C（2'）168.7ppm; C（4'）132.8ppm，C（5'）110.83ppm 参考文献：

• [1] Patent: WO2006/3677, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 10; 18-19 [2] Patent: US2006/148866, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 2; 4 [3] Patent: WO2015/155704, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 15

合成路线 3（3. 合成：104632-26-0）

产率：98% 合成条件：With sodium hydroxide In water at 20℃; for 3 h; 实验步骤：c）间接方法 - 通过游离普拉克索碱将对甲苯磺酸普拉克索（13g，0.034mol）加入到2％NaOH水溶液（100mL）中。 将得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后用二氯甲烷（3×25mL）萃取普拉克索。 除去溶剂后，留下7g（98％）游离普拉克索碱。 随后将其溶解在丙-2-醇（120mL）中并加入36％盐酸水溶液（8g）。 将得到的固体从庚烷-2-醇中结晶，得到8.5g（90％）纯的普拉克索二盐酸盐水合物，m.p.205℃。 296-29880C。 参考文献：

• [1] Patent: WO2007/75095, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 7-8 [2] Patent: CN107540633, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0064-0087; 0099-0103