化学合成，医药伊马替尼中间体2。
医药
合成路线 1（1. 合成：106261-48-7）
产率：90%
合成条件：With sodium tetrahydroborate; acetic acid In chloroform at 0 - 20℃; for 13 h;
实验步骤：通用程序：在1小时内将AcOH（100％）（140mL，2.44ml）加入到含有0-5°搅拌的NaBH 4（20.0g，0.53ml）和CHCl 3（220mL）的烧瓶中。 将所得混合物在0-5°搅拌1.5小时，并将1-甲基哌嗪（1）（28.0ml，0.25ml）和4-甲酰基苯甲酸甲酯（2a）（43.4g，0.26ml）的CHCl 3（60mL）溶液搅拌。 ） 添加。 将所得混合物在0-5°搅拌1小时，然后在室温搅拌12小时。 将混合物用H 2 O（150mL）和Na 2 CO 3处理直至pH 8.0-9.0。 水相用EtOAc（2×100ml）萃取，然后合并两个有机层，用H 2 O（1.0×100ml）洗涤，用无水Na 2 SO 4干燥。 过滤并蒸发溶剂，得到4 - [（4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸甲酯（4a）：淡黄色油状物; 产量：61.6g，99％。
参考文献：
- [1] Tetrahedron Letters, 2012, vol. 53, # 38, p. 5056 - 5058 [2] Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 49, # 4, p. 563 - 567 [3] Zh. Org. Khim., 2013, vol. 49, # 4, p. 580 - 584 [4] Patent: US9573928, 2017, B2. Location in patent: Page/Page column 13-14 [5] Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 47, # 10, p. 1556 - 1563
合成路线 2（2. 合成：106261-48-7）
产率：100%
合成条件：With water; lithium hydroxide In tetrahydrofuran for 4 h; Reflux
实验步骤：通用方法：皂化的一般步骤：将酯衍生物溶于THF（0.8mol / L）中，加入LiOH（3当量）水溶液。 将混合物加热至回流4小时。 蒸发THF，用pH = 12的EtOAc萃取杂质。用NaCl饱和水层，用HCl1N酸化至pH = 3.用丁-1-醇萃取产物。 蒸发丁-1-醇，用EtOAc洗涤得到的固体，除去盐和杂质。 获得白色固体。
参考文献：
- [1] Patent: WO2014/102376, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 43-44 [2] Patent: WO2014/102377, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 48-49 [3] Patent: WO2004/63191, 2004, A1. Location in patent: Page 8 [4] Patent: EP1918284, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 36-37 [5] Patent: WO2006/27211, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 56 [6] Patent: WO2007/25774, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 48 [7] Patent: WO2011/8788, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 25 [8] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2016, vol. 24, # 2, p. 179 - 190 [9] Patent: WO2018/29604, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 49 [10] Patent: WO2008/107368, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 48
合成路线 3（3. 合成：106261-48-7）
产率：75%
合成条件：at 20℃; for 3 - 6 h;
实验步骤：实施例5（4 - [（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]苯甲酸的合成将4-（氯甲基）苯甲酸（58g）加入到N-甲基哌嗪（150g）的正丁醇溶液中（ 在室温下搅拌3-6小时后，减压蒸发溶剂，用IPA（440g）吸收残余物，在搅拌下回流15分钟，然后搅拌24小时。 在室温下滤出固体，用IPA（2×58g）洗涤，在70℃下真空干燥过夜，得到所需产物，为白色固体（59.5g，75％收率）。
参考文献：
- [1] Patent: US2008/103305, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 7 [2] Patent: EP2530077, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 11 [3] Patent: US2012/330014, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 9-10 [4] Bulletin of the Korean Chemical Society, 2015, vol. 36, # 8, p. 1959 - 1965 [5] Patent: WO2005/113548, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 36
