- 简介
RAF265，也称为 (CHIR-265)，是一种基于芳基氨基苯并咪唑的 B-RAF、C-RAF 和 VEGFR2 抑制剂，由 Chiron Corporation 开发，后来被诺华收购。
- 生物活性
RAF265 (CHIR-265)是一种有效的选择性C-Raf/B-Raf/B-Raf V600E抑制剂，IC50为3-60 nM，对VEGFR2磷酸化表现出有效的抑制作用，无细胞试验中EC50为30 nM。RAF265 (CHIR-265)可诱导细胞周期阻滞和凋亡。Phase 2。
- 靶点
Target
Value
VEGFR2
(Cell-free assay)
30 nM(EC50)
B-Raf
(Cell-free assay)
3 nM-60 nM
- 体外研究
RAF265 是有效的新型BRAF/VEGFR-2抑制剂, 作用于A375M(RAF265作用于HT29和 MDAMB231 细胞中的BRAF，具有显著活性，IC20为1到3 μM，IC50为5 到10 μM。使用浓度为1到10 μM RAF265 处理BRAF突变的细胞系，降低MEK磷酸化。 1 μM RAF265处理非 BRAF突变的细胞系，却提高MEK磷酸化, RAF265浓度达到 5 μM时可逆转这种变化。加入RAD001，增强RAF265作用于 HCT116细胞系的毒性。 RAF265处理，降低 pERK水平，这种作用存在剂量依赖性，0.5 mM RAF265 处理2小时后，完全阻断 G2-M期进展, 导致G2-M期细胞为0%。 RAF265抑制表达
- 体内研究
RAF265 作用于A375M移植瘤，抑制 FDG累积。RAF265是新型，口服的小分子BRAF激酶和VEGFR-2抑制剂， 作用于突变BRAF肿瘤模型，具有有效的抗癌活性。 在人类移植瘤研究中, RAF265作用于突变BRAF人移植瘤和一些野生型BRAF模型，都具有高效性。
医药
927880-89-5
1645-65-4
927880-90-8
实施例69：1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
- 在3 mL乙腈中，将4-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯（200 mg，1 mmol）加入到N1-甲基-4-[[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-4-吡啶基]氧基]-1,2-苯二胺（350 mg，1 mmol）的溶液中。
- 反应混合物在室温下搅拌20分钟，反应进程通过HPLC监测。
- 向反应体系中加入三乙胺（0.3 mL，2.2 mmol），随后加入2-氯-1-甲基吡啶碘化物（270 mg，1.05 mmol）。
- 将反应混合物加热至50℃，维持此温度反应5小时。
- 反应完成后，停止加热，加入1.5 mL水。
- 混合物继续搅拌2小时，随后过滤收集固体产物。
- 用乙腈/水（2:1，v/v，3×1 mL）洗涤固体，最终得到317 mg（产率61%）目标化合物1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。
参考文献：
[1] Patent: US2007/49622, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 41
[2] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 6, # 9, p. 961 - 965
[3] Patent: US2007/49622, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 41
[4] Patent: WO2008/11154, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 29
[5] Patent: WO2008/27523, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30
